Akardiovaszkuláris kutatások eredményeként az. A trimetazidin kedvezõ hatása revaszkularizáció során. Eredeti közlemény

Átírás

1 Eredeti közlemény Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D Locksley Hall Media A trimetazidin kedvezõ hatása revaszkularizáció során Zámolyi Károly Bajcsy-Zsilinszky Kórház, Kardiológiai Osztály, Budapest Levelezési cím: Dr. Zámolyi Károly 1106 Budapest, Maglódi út Tel/fax: zamolyika@bajcsy.hu Kulcsszavak: trimetazidin, revaszkularizáció, perkután transzluminális koronária-angioplasztika Az orálisan adott trimetazidin megnöveli a sejt toleranciáját az iszkémiával szemben és fenntartja a celluláris homeosztázist. Teoretikusan ez a citoprotektív aktivitás angina pectorisban az iszkémia alatt jelentkezõ myocyta vesztésre korlátozódik. Koronáriabetegeken végzett klinikai vizsgálatok szerint a trimetazidin a többi antianginás szertõl eltérõen az antiiszkémiás hatását hemodinamikai változások, amelyek az oxigénigényt meghatározzák, mint a szívfrekvencia, szisztolés vérnyomás és kettõ szorzat nélkül fejti ki. Egyes adatok arra utalnak, hogy a trimetazidin megjavítja az iszkémiás szívbetegségben vagy iszkémiás cardiomyopathiában szenvedõ betegek, valamint a revaszkularizáció során akut iszkémiás periódust elszenvedõ betegek balkamra-funkcióját. A PTCA alatti ballonfelfújás átmeneti iszkémiát okoz, ami metabolikus változáson keresztül a szívizomsejt elektromos aktivitásában és kontraktilitásában zavart idéz elõ, aminek hemodinamikai következményei vannak. Mivel a PTCA alatti átmeneti iszkémiát nem lehet kivédeni, fontos annak következményeire koncentrálni. Egy lehetõség a metabolikus antianginás 3-KAT-inhibitor trimetazidin adása. Ez a szer védi a szívizomsejtek struktúráját és funkcióját, sietteti az iszkémia utáni funkció helyreállítását és csökkenti a myocyta nekrózist. Több klinikai vizsgálat igazolta a hatásosságát. Akardiovaszkuláris kutatások eredményeként az utóbbi idõben a myocytákban az iszkémia hatására végbemenõ metabolikus zavarok jelentõségére terelõdött a figyelem. Ennek köszönhetõen új gyógyszer született, amely a szívizomsejtekben végbemenõ anyagcsere-folyamatokat szabályozza. A trimetazidin egy új gyógyszerosztály a 3-KAT-inhibitorok elsõ képviselõje. Antiiszkémiás hatását anélkül fejti ki, hogy bármiképp befolyásolná a miokardiális vérellátást, vagy bármilyen hemodinamikai változást okozna. Kantor és munkatársai nemrég leírták a trimetazidin pontos hatásmechanizmusát: szeletíven gátolja a mitokondriumokban a zsírsavak béta-oxidációjához szükséges 3-ketoacil-CoA-tioláz enzimet (1). Ez a specifikus enzimgátló hatás abba az irányba tolja el az anyagcserét, hogy az energiatermelés glükóz-oxidációval történjen a zsírsavak béta-oxidációja helyett. Ezzel javul a szív energiatermelése és a teljesítménye. A trimetazidin hatékony szernek bizonyult a krónikus stabil angina kezelésében és speciális metabolikus hatásának köszönhetõen biztonságos és hatékony nagy kockázatú betegek körében is, mint a diabéteszesek és az idõsek. Két vizsgálat megerõsítette a trimetazidin kedvezõ hatását iszkémiás balkamra-diszfunkció esetén (2, 3). A tartósan károsodott funkciójú myocardium állapota a szer hatására anélkül javult, hogy a hemodinamikai paraméterek változtak volna. A trimetazidin antiiszkémiás hatása PCI során A trimetazidin citoprotektív aktivitása átmeneti miokardiális iszkémia PTCA vagy koronária bypass mûtét (CABG) esetén is érvényesül. A PTCA során a ballon felfújásakor fellépõ átmeneti iszkémia metabolikus változásokat indít el, aminek a következményei a myocardium elektromos aktivitásában és kontraktilitásában mutatkoznak meg, aminek hemodinamikai konzekvenciái vannak. Mivel az átmeneti iszkémia nem védhetõ ki, annak következményeit kell befolyásolni. Ennek egyik eszköze a metabolikus szer adása. A trimetazidin citoprotektív hatása abban nyilvánul meg, hogy az iszkémia megszûnése után felgyorsítja a miokardiális sejtek funkciójának a helyreállását és csökkenti a myocyta nekrózist. Lech Polonski és munkatársai egy nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálatban a PTCA elõtt adott trimetazidin hatását vizsgálták (4). 44 olyan egy ér beteget vizsgáltak, akiknek a LAD középsõ részén volt szignifikáns stenosisuk (>70%). Az egyik csoport (22 beteg) az Cardiologia Hungarica 2007; 37 : D1

2 intervenció elõtt trimetazidint kapott, a másik 22 beteg volt a kontroll. Mind a 44 beteg konvencionális kezelésben beleértve az aszpirint is részesült. Minden beteg PTCA-n esett át, a trimetazidin csoportban 11, a kontrollcsoportban 7 beteg kapott stentet. Az átlagos STszakasz eleváció a ballonfelfújás alatt szignifikánsan kisebb volt a trimetazidin csoportban, mint a kontrollban ( 1,66±1,5 mm vs. 3,29±1,59 mm, p=0,001) A maximális és átlagos ST-szegment eleváció mértéke az egymás utáni ballonfelfújások alkalmával is szignifikánsan kisebb volt a trimetazidin csoportban (p=0,018). Az átlagos T-hullám változás amplitúdója a ballonfelfújások alatt szignifikánsan kisebb volt a trimetazidin csoportban (3,09±2,39 mm vs. 6,83±4,31 mm, p=0,001). A T- hullám maximális amplitúdója 4,50±2,90 mm volt a trimetazidin és 9,25±4,97 mm a kontrollcsoportban (p=0,0005). Angina és ritmuszavar gyakoribb volt a kontrollcsoportban. A ballonfelfújás és az angina kezdete közötti idõ 50±25,2 sec volt a trimetazidin és 32±15,0 sec a kontrollcsoportban (p=0,03). A ballon leengedése után a fájdalom gyorsabban szûnt meg a trimetazidin csoportban (19,3±11,4 sec vs. 28,2±16,8 sec, p=0,001). Megállapítható volt, hogy a PTCA elõtt néhány nappal adott trimetazidin a miokardiális iszkémia prevenciója szempontjából kardioprotekciót nyújt. Labrou és munkatársai vizsgálatának az volt a célkitûzése, hogy a konvencionális antianginás kezeléshez hozzáadott trimetazidin csökkenti-e a PTCA-procedúra okozta szívizomsérülés nagyságát (5). 50 akut koronária szindrómában szenvedõ beteget vizsgáltak. 25 beteg 3 20 mg trimetazidint kapott a PTCA elõtt legalább 15 nappal (Grup A), a másik 25 beteg csak a konvencionális antianginás kezelésben részesült (Grup B). Troponin-I és CK-MB-mérést végeztek a PTCA elõtt és 6, 24 és 48 órával a procedúra után. A Grup A-ban 18 betegnek egy ér betegsége (9 LAD, 4 CX, 5 RCA) 6-nak 2 ér betegsége (3 LAD+RCA, 2 LAD+CX, 1 CX+RCA) és egynek három ér betegsége volt. A Grup B-ben 17 betegnek volt egy ér betegsége (7 LAD, 2 CX, 7 RCA, 1, SVG-CX), 7-nek két ér betegsége (5 LAD+RCA,2 LAD+CX), egynek pedig három ér betegsége. A troponin-i-szint a PTCA utáni órában szignifikánsan alacsonyabb volt a trimetazidin csoportban a kontrollhoz képest. A CK-MB-szintekben a két csoport között nem volt különbség. A vizsgálat igazolta, hogy trimetazidin hatására csökkent a troponin-iemelkedés mértéke, ami igazolta a szívizomsérülés csökkenését. Kober és munkatársai egy randomizált, kettõs vak, placebokontrollált vizsgálatban 20, olyan betegen vizsgálták a trimetazidin miokardiális iszkémiára gyakorolt hatását, akik LAD PTCA-n estek át (6). Az elsõ sikeres ballondilatáció (D0) után 5 perccel egy kontrollballon felfújást végeztek (D1) és EKG-val figyelték az iszkémiás jelek megjelenését. Két perccel késõbb a betegek egyik része 6 mg trimetazidint, a másik része placebót kapott intrakoronáriásan. A D1 után 5 perccel egy másik ballonfelfújás (D2) történt az iszkémiás EKG-jelek figyelése mellett. A két csoport között nem volt különbség szívfrekvenciában, szisztémás és intrakoronáriás nyomásban. A TMZ D2 után csökkentette a maximális ST-szegment elmozdulást a D1-hez képest (0,8±0,1 vs. 1,4±0,3 mv; p=0,023) és késleltette annak megjelenését (46±4 vs. 36±5 sec p=0,024). A TMZ a maximum T-hullám változásokat is csökkentette (1,06±0,24 vs. 2,19±0,3 mv p=0,001). Ezek az adatok megerõsítették azt a hipotézist, hogy a trimetazidinnek direkt antiiszkémiás hatása van a humán miokardiális sejtekre. Akut miokardiális infarktusban elvégzett primer angioplasztika ugyan magas koronária megnyílási rátát biztosít, azonban nem minden esetben eredményez optimális miokardiális reperfúziót és nem mindig csökkenti az infarktus nagyságát. Experimentális adatok szerint a trimetazidin csökkenti az infarktus nagyságát, csökkenti a trombocitaaggregációt és csökkenti a leukocitabeáramlást az infarktusos zónába. Steg és munkatársai akut miokardiális infarktusban kiegészítõ kezelésként alkalmazták a primer PTCA mellett a trimetazidint egy prospektív, kettõs vak, placebokontrollált pilot vizsgálatban (7). 94 akut miokardiális infarktusban szenvedõ beteget vizsgáltak. 44 beteg 40 mg TMZ-t kapott bolusban majd 60 mg/nap 48 óráig intravénásan, a másik 50 beteg placebót kapott közvetlenül a primer PTCA elõtt. Folyamatos ST-szakasz monitorozással figyelték az ST-eleváció megszûnését, illetve az ST-szakasz mozgását az ér rekanalizációjakor. Sorozatos myoglobin-meghatározással mérték az infarktus nagyságát. A kezelés elõtt és 14 nappal késõbb bal kamrai ventrikulográfiát végeztek. A kiinduláskor a trimetazidin csoportban nagyobb ST-eleváció (355±32 vs. 278±29 mv, p=0,07) ellenére korábban és markánsabban csökkent az ST-eleváció az elsõ hat órában a trimetazidin csoportban, mint a placebóéban (változás: 245±30 vs. 156±31 mv, p=0,044). A rekanalizáció pillanatában ritkábban láttak ST-szakasz mozgást a trimetazidin csoportban (23,3% vs. 42,2%, p=0,11). A 14. napon vizsgált falmozgásban és az enzimatikus infarktus nagyságban nem volt különbség a két csoport között. A kezelésnek nem volt mellékhatása. A klinikai kimenetelben sem volt különbség a csoportok között. Megállapítható volt, hogy a TMZ biztonságosan adható és gyorsítja az ST-eleváció megszûnését akut miokardiális infarktusban a primer PTCA során. A legnagyobb betegszámú vizsgálatot PCI kapcsán Bonello és munkatársai végezték (8). A procedúra elõtt akutan orálisan adott trimetazidin hatását vizsgálták a PCI indukálta miokardiális sérülésre. A betegek stabil angina pectorisban szenvedtek és egy ér betegségük Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D2

3 volt. 582 beteget randomizáltak, de csak 266 beteg maradt a vizsgálatban, mert azokat a betegeket, akiknél egynél több ballonfelfújásra volt szükség, azokat kizárták a vizsgálatból. A betegeket két csoportra osztották. Csak az egyik csoport kapott a beavatkozás elõtt 60 mg TMZ-t (136 beteg). A kontrollcsoportba 130 beteg tartozott. Troponin-I-vizsgálat történt a PCI elõtt és 6, 12, 18 és 24 órával a procedúra után. A troponin-inövekedés gyakoriságában nem volt szignifikáns különbség a két csoport között, de a poszt-procedúrális troponinszint szignifikánsan alacsonyabb volt a TMZcsoportban minden idõpontban (6 h: 4,2±0,8 vs. 1,7±0,2, p<0,001; 12 h: 5,5±1,5 vs. 2,3±0,4, p <0,001; 18 h: 9±2,3 vs. 3±0,5, p <0,001; és 24 h: 3,2±,2 vs. 1±0,5, p<0,001). Megállapítható volt, hogy a koronária-intervenció elõtt akutan és orálisan adott TMZ szignifikánsan csökkenti a PCI indukálta myocardium károsodást. A PTCA utáni reperfúzió során gyulladásos reakciók és kiterjedt szöveti sérülések jönnek létre a felszabaduló oxigén szabad gyökök miatt. Kuralay és munkatársai a TMZ hatását vizsgálták olyan koronáriabetegeken, akik PTCA-n estek át (9). A vizsgált gyulladásos markerek a következõk voltak: tumor nekrózis faktoralfa (TNF-alfa), C-reaktív protein (CRP) és NO-gyökök (nitrit és nitrát) beteget vizsgáltak, az egyik csoport nem kapott, a másik 3 20 mg TMZ-t kapott a PTCA elõtt három nappal. A markervizsgálatok közvetlenül a TMZ-kezelés elõtt és a PTCA után 0, 4, 24 és 48 órával történtek. A kiindulási alap marker szintekben nem volt különbség a két csoport között. A TMZ-csoportban minden paraméter pre- és posztprocedúrálisan alacsonyabb volt, mint a kontrollcsoportban. Érdekes, hogy a TMZ-csoportban a CRP- és nitritszint minden idõben pre- és posztprocedúrálisan szignifikánsan alacsonyabb volt, míg a TNF-alfa-szint csak az angioplasztika utáni periódusban csökkent szignifikánsan. A vizsgálatból megállapítható volt, hogy a PTCA elõtt adott TMZ hasznos szer a gyulladásos kardiovaszkuláris események megelõzésében. Beygui és munkatársai akut miocardiális infarktusos, PTCA-n átesett olyan betegeket vizsgálta, akiknél az ST-eleváció perzisztált, TIMI 3 flow nem jött létre, a PCI után no-reflow jelenség volt, a szegmentális falmozgászavar nem javult meg (10). Ezen sikertelenségek hátterében mikrovaszkuláris sérülés, szabadgyök-felszaporodás és miokardiális metabolikus változások állnak. A trimetazidinrõl tudott, hogy experimentális vizsgálatokban csökkentette az iszkémiás-reperfúziós sérüléseket, a neutrofil infiltrációt, a trombocitaaggregációt és antioxidáns hatással bír. A LIST-vizsgálatban (Limitation of Infarct Size by Trimetazidine Trial) 98 akut miokardiális infarktusban szenvedõ beteg vett részt, akin primer PTCA-t végeztek. Két csoportot képeztek, az egyik placebót, a másik a PTCA elõtt infúzióban trimetazidint kapott, amit 48 óráig folytattak. A PTCA alatt és után folyamatos ST-szakasz monitorozást végeztek. A TMZ-csoportban az ST-eleváció kifejezettebben és gyorsabban csökkent, mint a placebocsoportban és az ST-szakasz exacerbációja is kevésbé következett be a kezelt csoportban. A következtetés az volt, hogy más vizsgálatokhoz hasonlóan a trimetazidin hatékonyan csökkenti az iszkémiás-reperfúziós károsodásokat akut miokardiális infarktusban végzett primer PTCA során. Metabolikus intervenció koronária bypass mûtét során A koronária bypass mûtétek kapcsán jelentkezõ reperfúziós sérülés nem jól befolyásolható. Fabiani és munkatársai a trimetazidin potenciális protektív hatását vizsgálták egy kettõs vak, placebokontrollált vizsgálatban 19 betegen, akik aorto-koronáriás bypass mûtéten estek át (11). A TMZ-csoportban 10, a placebocsoportban 9 beteg volt. Három héttel a mûtét elõtt 3 20 mg TMZ-t kaptak a betegek és a kardioplégiás oldatba is tettek. Az aorta lefogási idõ 411±3,3 perc volt a TMZcsoportban és 39,8±2,3 perc volt a placebocsoportban. A koronária sinusban 20 perccel a reperfúziót követõen mérték a malon-dialdehid szintet, amely szignifikánsan kisebb mértékben nõtt a TMZ-csoportban (1,60±0,11-rõl 1,79±0,2 µmol/l-1-re) mint a placebocsoportban (1,17±0,11-rõl 2,84±0,58 µmol/l-1-re) (p=0,014). Hemodinamikai mérések azt mutatták, hogy a TMZ-csoportban jobb volt a kamrafunkció. A stroke work index (SWI) szignifikánsan magasabb volt a TMZ-csoportban (0,0391±0,0029 g/min/m 2 /ütés) mint a placebocsoportban (0,0282±0,0026 g/min/m 2 /ütés) (p=0,01). Az SWI javulása szignifikánsan nem különbözött a két csoport között. A bypass mûtét elõtt adott trimetazidinnel csökkenteni lehet az iszkémiás-reperfúziós károsodást és a balkamra-funkció is kevésbé romlik. Iskesen és munkatársai 12 CABG-mûtét során azonos megfigyeléseket tettek, az eredményeik azonosak voltak azzal a kiegészítéssel, hogy a TMZ-elõkezelés megõrzi az endogén antioxidáns kapacitást a kardioplegia során (12). Vedrinne és munkatársai egy randomizált, kettõs vak, placebokontrollált vizsgálatban a trimetazidin kardioprotektív hatását vizsgálták koronária bypass mûtéten (CABG) átesett betegeken (13). Transoesophagealis echokardiográfiával (TEE) vizsgálták a balkamra-funkciós paramétereket (frakcionális area változás [FAC], szisztolés falvastagodás [SWT] és malondialdehid [MDA] termelés). A revaszkularizált erek számában nem volt különbség a két csoport között (2,5±0,2 a TMZ-csoportban és 2,8±0,1 a placebocsoportban). Azonos volt az aorta lefogási idõ (46±4 perc vs. 48±3 perc) és a bypass idõ is (63±4 perc vs. 70±4 perc). A Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D3

4 FAC 12%-al nõtt az aorta felengedés után 20 perccel mindkét csoportban (p<0,05) és a hatodik posztoperatív órában is a kezdeti érték felett maradt. Az SWT 23,8±1,6%, 25,4±1,9% majd 21,6±1,5% volt a TMZcsoportban és 22,8±1,6%, 23,8±1,4% majd 22,3±1,6% volt a placebo csoportban az anesztézia indításakor és 1 és 6 órával az aorta felengedés után. A különbségek nem voltak szignifikánsak. Az MDA 24%-kal nõtt a placebo és 25%-kal a TMZ-csoportban 20 perccel az aorta felengedés után (p<0,01). A laktátszint a TMZcsoportban alacsonyabb volt (p<0,05) és a TMZ-csoportban kevesebb intravénás kalciumot kellett adni az aorta lefogás elõtt (p<0,02) és kevesebb kalciumcsatorna-blokkolót kaptak a TMZ-csoportban a betegek az aorta felengedés után (p<0,01), mint a placebocsoportban. A vizsgálat konklúziója az volt, hogy jó balkamrafunkció esetén a CABG-mûtét során a TMZ nem nyújt klinikailag jelentõs kardioprotektív hatást a bal kamra teljesítményére és a lipid-peroxidációra. Tünerir és munkatársai 30 betegen vizsgálták a trimetazidin hatását CABG-mûtét során. A betegek fele 60 mg/nap TMZ-t, a másik fele placebót kapott a mûtét elõtt három héttel (14). Troponin-T és CK-MB-mérésekre került sor 5 perccel, 12, 24 és 48 órával a bypass mûtét után. A troponin és CK-MB kiáramlás szignifikánsan kisebb volt a TMZ-csoportban. Papadopoulos és munkatársai a trimetazidin hatását vizsgálták akut miokardiális infarktusban végzett sikeres trombolízis után fellépõ reperfúziós aritmiákra.(15) 169 beteg vett részt a vizsgálatban, 83 TMZ-t kapott 60 majd 3 2 mg dózisban 5 napig. A kontrollcsoportba 86 beteget soroltak. Sikeres trombolízis történt klinikai és EKG-kritériumok alapján a TMZ-csoportban 53 betegen és 55 betegen a kontrollcsoportban. A TMZcsoportban 30,1%-ban a kontrollcsoportban 56,3%-ban fordult elõ reperfúziós aritmia. A különbség statisztikailag szignifikáns volt. Súlyos kamrai ritmuszavar (sustained kamrai tachycardia, kamrafibrilláció) a TMZ-csoportban 1,8%-ban, a kontrollcsoportban 10,9%-ban fordult elõ. A különbség itt is statisztikailag szignifikáns volt. Megállapítható volt, hogy a trimetazidin csökkenti a reperfúziós aritmiákat. Onbasili és munkatársai kimutatták, hogy a PCI elõtt 48 órával elkezdett és három napig adott trimetazidinnel renalis diszfunkciós, PTCA-n átesett betegen a kontraszt-nephropathia kedvezõen befolyásolható (16). Trimetazidin adása miokardiális revaszkularizáció után A sikeresnek vált revaszkularizációs procedúrák után is nagy számban van szükség további antianginás, illetve antiiszkémiás gyógyszeres kezelésre. A French 2000 Regiszter adatai alapján AMI miatt történt revaszkularizáció után a betegek 69%-a szed béta-blokkolót, 24%-a kalciumcsatorna-blokkolót, 37%-a nitrátot és 35%-a kettõnél több antianginás szert (17). Több nagy vizsgálatban megnézték a revaszkularizáció utáni angina prevalenciáját és az antianginás kezelés gyakorlatát. A TIME-vizsgálatban revaszkularizáción átesett idõs betegek átlagosan 1,6 antianginás szert szedtek (18). A RITA-2 vizsgálatban PCI-n átesett betegek 50%-a 5 éven túl anginában szenved, 70%-uk több mint egy antianginás szert szed és 31%-uk több mint két antianginás szer adásában részesül (19). A Ruzyllo vezette lengyel munkacsoport a TRIMPOL II trial-ban 426 stabil anginás beteget kezelt 2 50 mg metroprolollal és ismételt terheléses vizsgálatot végzett (20). A betegeket 3 20 mg TMZ vagy placebóra randomizáltak. 94 beteg korábban (³6 hónap a study indulása elõtt) miokardiális revaszkularizáción esett át. Egy substudy-ban az õ adataikat dolgozták fel. A placebóhoz viszonyítva a 12 hetes TMZ-kezelés szignifikánsan megnövelte az idõt az 1 mm-es ST-depresszió megjelenésig (385,1±144,6 sec vs. 465,0±143,8 sec, p<0,01; a terhelés idõtartamát (466,9±144,8 sec vs. 524,4±131,5 sec, p=0,048); a teljes terhelést (9,0±2,4 MET vs. 10,1±2,4 MET, p=0,035) valamint az angina jelentkezéséig eltelt idõt (433,6±154 sec vs. 508,1±132,4 sec, p=0,031). A heti anginaszám és a nitrát-felhasználás a TMZ-csoportban szignifikánsan csökkent a placebocsoporthoz képest. A revaszkularizált betegeken a rekurráló angina jól befolyásolható a metoprolol mellé adott trimetazidinnel. Következtetések Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy a trimetazidin egy olyan új gyógyszercsoport elsõ képviselõje, aminek kedvezõ hatása az iszkémiás eseményekre kororária-intervenciók, bypass mûtétek során is igazolódott. Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D4

5 Irodalom Zámolyi: A trimetazidin kedvezõ hatása revaszkularizáció során 1. Kantor P, Lucien A, Kozak R, et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondial longchain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; 86 (5): Lu C, Dabrowski P, Fragasso G, et al. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1998; 82: Brottier L, Barrat L, Combe C, et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy. Eur Heart J 1990; 11: Polonski L, Dec I, Wojnar R, et al. Trimetazidine limits the effects of myocardial ischemia during percutaneous coronary angioplasty. Curr Med Res Opin 2002; 18 (7): Labrou A, Yiannoglou G, Zioutas D, et al. The role of trimetazidine at PTCA procedure: does trimetazidine minimize myocardial damage during PTCA. Eur Heart J 2005; 26 (abstr Suppl): Kober G, Buck T, Sievert H, et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty:effects of trimetazidine. Eur Heart J 1992; 13 (8): Steg PG, Grollier G, Gallay P, et al. A randomized double-blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2001; 77 (2 3): Bonello L, Sbragia P, Amabile N, et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous cforonary intervention. Heart 2007; 93 (6): Kuralay F, Altekin E, Yazlar AS, et al. Suppression of angioplasty-related inflammation by pre-procedural treatment with trimetazidine. Tohoku J Exp Med 2006; 208 (3): Beygui F. Trimetazidine as adjunctive therapy to primary PTCA for acute myocardial infarction. Rev Port Cardiol 2000; 19 (Suppl 5): V Fabiani JN, Ponzio O, Emerit I, et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg (Torino) 1992; 33 (4): Iskesen I, Saribulbul O, Cerrahoglu M, et al. Trimetazidine reduces oxidative stress in cardiac surgery. Circ J 2006; 70 (9): Vedrinne JM, Vedrinne C, Bompard D, et al. Myocardial protection during coronary artery bypass graft surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with trimetazidine. Anesth Analg 1996; 82 (4): Tünenir, et al. Ann Thorac Surg 1999; 68: Papadopoulos CL, Kanonidis IE, Kotridis PS, et al. The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction. Int J Cardiol 1996; 55 (2): Onbasili AO, Yeniceriglu Y, Agaoglu O, et al. Trimetazidine in the prevention of contrast-induced nephropathy after coronary procedures. Heart 2007; 93 (6): Dujardin JJ, Hanania G, Mialet G, et al. Registry of heart failure patients hospitalized in Data from the National College of Cardiology and General Hospital Arch Mal Coeur Vaiss 2002; 95 Spec 4 (5 Spec 4): Pfisterer M. Long-term outcome in elderly patients with chronic angina managed invasively versus by optimized medical therapy: four-year follow-up of the randomized Trial of Invasive versus Medical therapy in Elderly patients (TIME). Circulation 2004; 110 (10): Henderson RA, Pocock SJ, Clayton TC, et al. Seven-year outcome in the RITA-2 trial: coronary angioplasty versus medical therapy J Am Coll Cardiol 2003; 42 (7): Ruzyllo W, Szwed H, Sadowski Z, et al. Efficacy of trimetazidine in patients with recurrent angina:a subgroup analysis of the TRIMPOL II study. Curr Med res Opin 2004; 20 (9): Cardiologia Hungarica 2007; 37 : D5