Nyilvános Értékelő Jelentés. Risebone DUO. filmtabletta kombinált kiszerelésű készítmény. (rizedronát-nátrium, kolekalciferol)

Átírás

1 Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőségés Szervezetfejlesztési Intézet Országos Gyógyszerészeti Intézet Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: kombinált kiszerelésű készítmény (rizedronát-nátrium, kolekalciferol) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Pharma Patent Kft. Kelt: május 13.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOG- LALÓ I. Bevezetés II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés II.2 Hatóanyagok II.2.1 Nátrium-rizedronát II.2.2 Por alakú kolekalciferol-koncentrátum II.3 Gyógyszerkészítmény II.3.1 Risebone 35 mg II.3.2 Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés III.2 Farmakológia III.3 Farmakokinetika III.4 Toxikológia III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat IV.3 Farmakodinámia IV.4 Klinikai hatásosság IV.5 Klinikai biztonságosság IV.6 Kockázatkezelési terv IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat Osztályozás Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pharma Patent Kft. A kombinált kiszerelésű készítmény hatóanyagai: rizedronát-nátrium (Risebone 35 mg ) és kolekalciferol (Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE ). A : 4 db Risebone 35 mg filmtablettát és 28 db Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE filmtablettát tartalmaz közös dobozban összecsomagolva. A Risebone 35 mg 35 mg rizedronát-nátriumot tartalmaz (ami 32,5 mg rizedronsavnak felel meg) tablettánként. Egyéb összetevők: tablettamag: hidegen duzzadó (kukorica) keményítő, mikrokristályos cellulóz, kroszpovidon és magnézium-sztearát, filmbevonat: hipromellóz, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171) és makrogol A Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE 1000 NE (0,025 mg) kolekalciferolt tartalmaz tablettánként. Egyéb összetevők: tablettamag: cellaktóz 80 (laktóz-monohidrát és cellulóz), módosított keményítő, vízmentes kolloidális szilícium-dioxid, kukoricakeményítő, kroszkarmellóz-nátrium, szacharóz, szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, nátrium-aszkorbát, közepes szénláncú zsírsavak trigliceridjei és DL-alfa-tokoferol, filmbevonat: Opadry II Yellow 85F 32659, mely tartalmaz: talkum, poli(vinil-alkohol), makrogol, kinolinsárga alumínium lakk (E104), sárga vas-oxid (E172) és titán-dioxid (E171). A Risebone 35 mg fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 11,2 mm átmérőjű, az egyik oldalán mélynyomásos 35 jelöléssel, PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban. A Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE citromsárga színű, kerek, (átmérő: 7,0 mm; vastagság: 3 mm) mindkét oldalán sima, domború felületű, filmbevonatú tabletta, PVC/PVdC // Al buborékcsomagolásban. A tehát kétféle gyógyszert tartalmaz közös dobozban összecsomagolva. A készítmény akkor alkalmazható, ha az orvos a beteg kezelését korábban már beállította a hetente alkalmazott 35 mg rizedronát-nátrium és napi 1000 NE D-vitamin készítményekre, amelyek együttes alkalmazása megfelel a két összetevőjének. 3

4 A javallata: csontritkulás kezelésére nők esetében a menopauzát követően, D-vitaminhiány kockázatának kitett betegeknél, abban az esetben is, ha a csontritkulás súlyos. Csökkenti a csigolya- és csípőtörés kockázatát; férfiaknál a D-vitaminhiány kockázatának kitett esetekben. A előnye az, hogy a kolekalciferol kiegészítő alkalmazásával jelentősen csökkenthető a csontritkulásos betegek körében a D-vitaminhiányos állapot gyakorisága azokhoz képest, akik csak rizedronát kezelést kapnak. A kombináció csökkenti a csigolya- és csípőtáji törések kockázatát. A Risebone 35 mg A Risebone 35 mg hatóanyaga az úgynevezett biszfoszfonátok csoportjába tartozik, melyek csontbetegségek nem hormonális kezelésére szolgálnak. Közvetlenül a csontra hat, azt erősebbé teszi, és így csökkenti a csonttörések kialakulásának valószínűségét. Mivel a csont élő szövet, az öregedő csontszövet folyamatosan kicserélődik új csontszövetre. A menopauzát (a menstruáció elmaradása változó korban lévő nőknél) követő csontritkulás olyan állapot, amely során a csont gyengébb, törékenyebb lesz, és az eséseket vagy terheléseket követően hajlamosabb lesz a törésekre. A csontritkulás férfibetegek esetén is előfordulhat például az öregedés és/vagy az alacsony férfi nemi hormon szint (tesztoszteron) következtében. A csigolyák, a csípő és a csukló csontjai a leginkább hajlamosak a törésre, bár a veszély bármely csontunknál fennáll. A csontritkulás és ezzel összefüggésben a törések okozhatnak hátfájást, magasságcsökkenést és hajlott testtartást is. Sok csontritkulásban szenvedő beteg tünetmentes, így nem is tudnak arról, hogy ilyen betegségben szenvednének. A Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE A Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE hatóanyaga a D3-vitamin (más néven kolekalciferol). Ennek a kezelés szempontjából legfontosabb élettani hatása a csontozat egészséges állapotának fenntartása, valamint a vérplazma normális kalcium- és foszfátszintjének biztosítása. A D-vitamin növeli a kalcium felszívódását a bélrendszerből, fokozza a kalcium visszaszívódását a vesében, fokozza a csontképződést, valamint csökkenti a parathormon (PTH) szintjét. A D-vitamin receptorai a vázrendszeren kívül számos egyéb szövetben is megtalálhatók, éppen ezért a D-vitamin szerteágazó hatással rendelkezik számos élettani folyamatban. A D3-vitamin ideális körülmények között természetes úton, a napfény hatására elegendő menynyiségben keletkezik a bőrben, de napfényhiányos időszakokban, illetve napfényszegény életvitel esetén, valamint bizonyos, a felszívódással kapcsolatos kórállapotokban és betegségekben szükségessé válhat a D3-vitamin mesterséges pótlása. 4

5 A Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE együttes alkalmazása más gyógyszerekkel javasolt a csontritkulás (oszteoporózis), egyéb betegségekhez társuló csontritkulás (szekunder oszteoporózis) bázis terápiájának részeként. Tudnivalók a szedése előtt Ne szedje a -t, aki allergiás (túlérzékeny) a rizedronát-nátriumra, vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére, aki allergiás (túlérzékeny) a kolekalciferolra (D-vitamin) vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére, akinek orvosa szerint úgynevezett hipokalcémiája (alacsony kalcium-szint a vérben), vagy hiperkalcémiája (magas a kalcium-szint a vérben) van, akinek a vizeletében sok kalcium ürül (hiperkalciuria), illetve ha a kalciumos vesekövességre hajlamos vagy olyan vesebetegségben szenved, amikor a veseszövetben kalcium lerakódás következik be (nefrokalcinózis), akinek csökkent a D-vitamin anyagcsere és a lebontás folyamata, vagy túladagolás esetén, akinél terhesség gyanúja áll fenn, terhes vagy terhességet tervez, aki szoptat, akinek súlyos vagy krónikus vesebetegsége van (CKD 3-5 stádiuma). További figyelmeztetések és óvintézkedések A szedése előtt konzultáljon kezelőorvosával (ha ez nem lehetséges, gyógyszerészével): aki a Risebone 35 mg bevételét követően nem képes legalább 30 percig függőleges helyzetben (állva vagy ülve) maradni, aki csont- és ásványianyagcsere-zavarban szenved, ami alacsony kalcium-szinthez vezethet, akinek a kórelőzményben a nyelőcső (szájat a gyomorral összekötő cső) megbetegedése szerepel. Például fájdalmas a nyelés vagy nyelési nehézség: vagy orvosa korábban közölte, hogy Barrett-féle nyelőcső betegségben szenved (olyan állapot, melyben a nyelőcső alsó szakaszának sejtjeiben elváltozás következik be), aki az orvosa szerint bizonyos cukrokra (pl. tejcukor, szacharóz) érzékeny, aki fájdalmat, duzzanatot, zsibbadást tapasztal(t) az állkapcsában, nehéznek érzi az állkapcsát vagy kilazult a foga, aki fogorvosi kezelés alatt, vagy szájsebészeti beavatkozás előtt áll, tájékoztassa fogorvosát, hogy Risebone 35 mg kezelésben részesül, aki vesebetegségben szenved, mert neki a D-vitamin csak fokozott óvatossággal adható, aki mozgásában korlátozott pl. tolószékhez kötött, kórházban van, vagy ágynyugalomra van szüksége műtétet vagy váratlan betegséget követően, aki egyéb D-vitamin tartalmú készítményeket (pl. multivitaminokat, étrend-kiegészítőket) is szed. Az ilyen készítmények párhuzamos alkalmazását ugyanis kerülni kell, aki úgynevezett pszeudohipoparatireózisban (PHP) szenved. Ugyanis ez esetben a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE filmtablettával nem biztosítható a megfelelő D-vitaminpótlás, 5

6 aki (általában a mellkasi, bár ritkán egyéb) nyirokcsomókat érintő sarjadzásos megbetegedésben, úgynevezett szarkoidózisban szenved. Ebben az esetben az orvos rendszeres vér- és vizeletvizsgálatokat rendelhet, akinek a vérében magas a foszfátszint (hiperfoszfatémia). A készítményt tartósan alkalmazó beteg számára kezelőorvosa vér- és vizeletvizsgálatokat rendelhet (vizelet kalciumszint és vesefunkció), hogy anyagcseréjét és veseműködését ellenőrizze. Ez különösen akkor fontos, ha a beteg idős és a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE filmtablettával egyidejűleg egyéb gyógyszereket is szed (lásd Egyéb gyógyszerek és a ), vagy ha a betegnél fokozott a kőképződés veszélye. Különösen fontos, hogy konzultáljon kezelőorvosával a alkalmazása előtt akinek más betegsége is van, vagy allergiás, aki valamilyen daganatos betegségben szenved, kemoterápiás- vagy sugárkezelés alatt áll, aki jelenleg is szteroidokat szed (bizonyos gyulladásos betegségekre adhatják), aki nem részesül rendszeres fogorvosi ellenőrzésben, ínybetegsége van. Gyermekek: a készítmény nem javasolt 18 éven aluli gyermekek kezelésére, mivel a rizedronátnátrium biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Egyéb gyógyszerek és a Magnéziumtartalmú gyógyszerek (pl. antacidumok) szedése a kezelés alatt nem javasolt, mert fennáll a magas magnézium-vérszint (hipermagnezémia) kialakulásának veszélye. A Risebone 35 mg miatt Nem szabad bevenni semmilyen más gyógyszert a kombinált kiszerelésű készítményben lévő Risebone 35 mg filmtablettával egy időben, így a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE filmtablettát se! Akinek más gyógyszert is szednie kell, akkor a Risebone 35 mg bevétele után legalább fél órát kell várni és csak ez után szabad más gyógyszert bevenni. Az alábbi hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények közül bármelyik, egyidejűleg szedve csökkenti a Risebone 35 mg hatását: kalcium, alumínium (például egyes emésztést elősegítő gyógyszerek), vas. Ilyen gyógyszereket is csak a Risebone 35 mg bevételét követően legalább 30 perc elteltével kell bevenni. A Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE miatt: Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbiak közül bármelyik gyógyszerrel kezelik: tiazid típusú diuretikumok (vízhajtók): csökkentik a kalcium kiválasztását; 6

7 kortikoszteroidok (gyulladáscsökkentők, immunbetegségek és asztma kezelésére szolgáló gyógyszerek): gátolják a kalcium felszívódását; ioncserélő gyanták (pl. kolesztiramin, kolesztipol) vagy hashajtók (pl. paraffinolaj): csökkentik a D-vitamin felszívódását; az orlisztát-kezelés csökkentheti a zsíroldékony vitaminok, így a D-vitamin felszívódását szívglikozidok, más néven digitálisz készítmények (szívelégtelenség és bizonyos szívbetegségek kezelésére): a digitálisz gyógyszer túladagolásának veszélye fokozódik; antikonvulzivumok (epilepszia kezelésére), fenobarbitál, hidantoin, és más barbiturátok (altató szerek) vagy primidon: csökkenthetik a D-vitamin hatását; kalcitonin, etidronát, gallium-nitrát, pamidronát vagy plikamicin vér kalciumszintjét csökkentő hatását D-vitamin együttes adása ellensúlyozhatja; nagy dózisban adagolt kalcium-tartamú készítmények: megnő a magas kalcium-vérszint (hiperkalcémia) kialakulásának veszélye; nagy dózisban adagolt foszfát tartalmú készítményekkel történő egyidejű alkalmazás esetén megnő a magas foszfát-vérszint (hiperfoszfatémia) kialakulásának veszélye. A egyidejű alkalmazása étellel és itallal A kombinált kiszerelésű készítmény egyes összetevőinek egyidejű bevétele ételekkel vagy italokkal az alábbiak szerint történhet: Risebone 35 mg : Nem szabad ételt és italt (kivéve a tiszta vizet) fogyasztani a Risebone 35 mg bevételét követő 30 percben. Ez nagyon fontos, mert ellenkező esetben a gyógyszer nem lesz képes a megfelelő hatást kifejteni. Különösen fontos, hogy nem szabad ezt a készítményt tejjel, tejtermékekkel egyidőben bevenni, mivel ezek a termékek kalciumot tartalmaznak. Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE A Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE étkezéstől függetlenül szedhető, de a Risebone 35 mg filmtablettával történő egyidejű szedésnél szigorúan az utóbbira vonatkozó előírásokat kell betartani. Terhesség, szoptatás és termékenység A kizárólag férfiak, ill. a fogamzó képes életszakasz utáni (posztmenopauzás) életkorú nők esetében alkalmazható. Terhes vagy szoptató nők nem szedhetik. Akinél mégis fennáll a teherbe esés lehetősége, erről haladéktalanul tájékoztassa kezelőorvosát. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre 7

8 Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a kombinált kiszerelésű készítmény bármelyik összetevőjének szedése negatívan befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A laktózt és szacharózt tartalmaz. A Risebone 35 mg kis mennyiségű tejcukrot (laktózt) tartalmaz, a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE tejcukrot (laktózt) és szacharózt tartalmaz. Akit kezelőorvosa korábban már figyelmeztetett, hogy ezekre a cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. Hogyan kell szedni a -t A ajánlott adagja: A kombinált kiszerelésű készítmény egy dobozának tartalma a hetente egyszer alkalmazandó Risebone 35 mg filmtablettákból és a naponta egyszer szedendő Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE filmtablettákból áll. A Risebone 35 mg filmtablettát az alábbiakban részletezett előírásoknak megfelelően, hetente egyszer felkelés után, egészben kell lenyelni. A Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE filmtablettát szintén az alábbiakban részletezett módon naponta egyszer kell egészben lenyelni. Amikor a két tabletta bevétele egy napon történik (ez hetente egyszer fordul elő), a Risebone 35 mg bevétele után legalább 30 percig várni kell a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE bevételével, mert befolyásolhatják egymás felszívódását. Mikor kell bevenni a Risebone 35 mg filmtablettát? Ki kell választani egy alkalmas napot a héten és ezt feljegyezni, mert minden héten ugyanazon a napon kell bevenni a Risebone 35 mg filmtablettát. A doboz egyik oldalán van egy hely: ezen célszerű megjelölni a hét azon napját, amelyiket kiválasztották a Risebone 35 mg bevételére. Célszerű felírni azt a dátumot is, amikor be kell venni a tablettát. Hogyan kell bevenni a Risebone 35 mg filmtablettát? A Risebone 35 mg filmtablettát legalább 30 perccel a napi első étkezés vagy ivás (a tiszta vizet kivéve), vagy egyéb gyógyszer bevétele előtt kell bevenni! A tablettát függőleges testhelyzetben (állva, vagy ülve) kell bevenni a gyomorégés elkerülése érdekében. Egy pohár ivóvízzel (kb. 120 ml), egészben kell lenyelni. Nem szabad elszopogatni vagy szétrágni. A tabletta bevételét követően 30 percig nem szabad lefeküdni. 8

9 A Risebone 35 mg filmtablettát nem szabad bevenni más étellel vagy itallal együtt, az ivóvíz (csapvíz) kivételével. Hogyan kell bevenni a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE filmtablettát? A Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE étkezéstől függetlenül bevehető. A D-vitamin-kezelés alatti tápláléknak, a megfelelő kalcium- és foszfátbevitelnek a kezelés sikere szempontjából alapvető jelentősége van. A napi 1-1,5 g elemi kalciumnak megfelelő kalciumbevitel nélkülözhetetlen. Amennyiben az étellel történő kalciumbevitel mennyisége nem megfelelő, kiegészítő kalcium-kezelésre van szükség. Kalciumtartalmú készítmények más gyógyszerekhez hasonlóan legalább 30 perccel a Risebone 35 mg bevételét, illetve a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE bevételét követően alkalmazhatók. Mit tegyen, aki az előírtnál több -t vett be Aki a kombinált kiszerelésű készítmény valamelyik összetevőjéből az előírtnál véletlenül többet vett be, annak az alábbiak szerint kell eljárnia. Ha több Risebone 35 mg filmtablettát vett be: igyon egy pohár tejet és azonnal forduljon orvoshoz. Ha több Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE filmtablettát vett be: a következő tünetek jelentkezhetnek: étvágytalanság, szomjúságérzés, hányinger, hányás, székrekedés, hasi fájdalom, izomgyengeség, fáradtság, zavartság, fokozott vizelet kiválasztás, csontfájdalom, mészlerakódás és vesekőképződés a vesékben, súlyos esetekben szívritmus zavar. Extrém túladagolás esetében a megnövekedett kalciumszint kómához vagy halálhoz vezethet. Túladagolás gyanúja esetén ne folytassa a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE szedését és azonnal keresse fel kezelőorvosát vagy a legközelebbi kórház sürgősségi osztályát. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a -t Aki elfelejtette bevenni a kombinált kiszerelésű készítmény valamelyik összetevőjét, annak az alábbiak szerint kell eljárnia. Risebone 35 mg : aki elfelejtett bevenni egy tablettát, vegye be még azon a napon, amikor az adag kimaradása eszébe jut. Ezt követően térjen vissza a szokásos, választott napon történő heti egyszeri szedéshez. Ne vegyen be két tablettát egy nap a kihagyott tabletta pótlására. Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE : ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Abbahagyható-e idő előtt a szedése 9

10 Fontos, hogy a -t hosszú időn át szedjék a csontállomány ritkulásának megelőzése és az esetlegesen leépült csont újraépülésének érdekében. Fontos tehát, hogy a beteg kövesse kezelőorvosának a kombinált kiszerelésű készítmény szedésére vonatkozó utasításait, s ne hagyjon ki egyetlen adagot sem. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Hagyja abba a szedését, és haladéktalanul forduljon orvoshoz, aki a következők valamelyikét tapasztalja: súlyos allergiás (túlérzékenységi) reakció tünetei, mint pl.: - az arc, a nyelv, vagy a torok duzzanata; - nyelési nehézségek; - csalánkiütés és légzési nehézségek; súlyos bőrreakciók, beleértve akár a hólyagos bőrelváltozásokat is. Azonnal jelezze kezelőorvosának, aki az alábbi tünetek valamelyikét tapasztalja: szemgyulladás, mely általában fájdalommal, szempirossággal és fényérzékenységgel jár; az állkapocs-csont elhalása (oszteonekrózis), mely késedelmes sebgyógyulással és fertőzéssel jár, és gyakran a foghúzást követően jelentkezik; nyelőcső-eredetű tünetek esetén, ilyenek lehetnek a nyeléskor fellépő fájdalom, nyelési nehézségek, mellkasi fájdalom vagy újonnan jelentkező illetve súlyosbodó gyomorégés. Ritkán a combcsont szokatlan törése alakulhat ki, különösen olyan betegeknél, akiket hosszú ideig kezelnek csontritkulás miatt. Keresse fel kezelőorvosát, aki fájdalmat, gyengeséget vagy kellemetlen érzést észlel a combjában, csípő- vagy lágyéktájon, mivel ez a combcsont esetleges törésének korai jele lehet. A lehetséges mellékhatásai A klinikai vizsgálatok során észlelt, a kezeléssel valószínűleg összefüggő további mellékhatások általában enyhék voltak és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Gyakori mellékhatások (100 kezelt beteg közül 1-10 esetben fordulhat elő): emésztési zavarok, hányinger, gyomorfájdalom, gyomorgörcs vagy kellemetlen érzés a gyomortájon, székrekedés, hasmenés, izomfájdalom, ízületi- vagy csontfájdalom, fejfájás. Nem gyakori mellékhatások (1000 kezelt beteg közül 1-10 esetben fordulhat elő): a nyelőcső (cső mely összeköti a szájüreget a gyomorral) gyulladása, vagy fekélye, mely nyelési nehézséggel és fájdalommal jár, a gyomor és a nyombél (a gyomorból kivezető bélszakasz) gyulladása, gyomorhurut (gasztritisz), nyombélgyulladás (duodenitisz), 10

11 a szivárványhártya (a szembogár színes részének) gyulladása (piros, fájdalmas szemek, esetleg látászavarral társulva), emelkedett kalciumszint a vérben (hiperkalcémia), emelkedett kalciumszint a vizeletben (hiperkalciuria). Ritka mellékhatások ( kezelt beteg közül 1-10 esetben fordulhat elő): nyelvgyulladás (vörös, duzzadt, esetleg fájdalmas nyelv), nyelőcsőszűkület (a cső, mely összeköti a szájüreget a gyomorral), kóros májfunkciós eredmények is előfordultak az alkalmazás során (vérvizsgálattal kimutatható). Nagyon ritka mellékhatások ( betegből kevesebb, mint 1 betegnél fordult elő): felhasi fájdalom. A forgalomba hozatalt követően az alábbi további nemkívánatos eseményeket jelentették Ritkán korai, átmeneti, tünetmentes és enyhe szérum kalciumszint- és foszfátszint csökkenés jelentkezett néhány betegben. Ezek a változások általában csekély mértékűek, és tüneteket nem okoznak. Olyan jelentett mellékhatások, amelyek előfordulásának gyakorisága nem ismert: allergiás (túlérzékenységi) reakciók, az arc, az ajkak, a nyelv és/vagy a nyak duzzanata, légzési vagy nyelési nehézség, súlyos bőrreakciók, többek között a bőr felhólyagosodása; a kis vérerek gyulladása, amelyre vörös bőrfoltok jellemzőek (leukocitoklasztikus vaszkulitisz), hajhullás, egy Stevens-Johnson szindrómának (SJS) nevezett súlyos, a bőr, a száj, a szemek és más nedves bőrfelületek (nemi szervek) hólyagosodásával járó betegség, egy toxikus epidermális nekrolízisnek (TEN) nevezett súlyos betegség, amely a test sok területén vörös bőrkiütésekkel és/vagy a bőrfelszín elvesztésével jelentkezik, súlyos májrendellenességek, főként egyéb, ismerten májpanaszokat okozó gyógyszerekkel együtt alkalmazva, a szem gyulladása, amely fájdalmat és kivörösödést okoz. Hogyan kell a -t tárolni Legfeljebb 25 C-on, a fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 11

12 Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás április 1-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 12

13 I. BEVEZETÉS A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pharma Patent Kft., Szentendre. A kérelmező az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelvének 10b bekezdése és I. melléklet II. rész 5. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (XI. 18.) EüM rendelet 7. (11) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 5. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. A készítmény hatóanyagai a rizedronát-nátrium és kolekalciferol. A 4 db Risebone 35 mg filmtablettát és 28 db Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE filmtablettát tartalmaz közös dobozban összecsomagolva. A forgalomba hozatali engedély az említett 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. (11) bekezdése alapján (nemzeti eljárás, fix kombinációs beadvány) került kiadásra. A az osteoporosis kezelésére javallt D-vitaminhiány kockázatának kitett postmenopausalis nők esetében, és olyan férfiaknál, akiknél nagy a csonttörés veszélye. A készítmény szubsztitúciós kezelésként javasolt azon betegek esetében, akiknél a fenti kórállapot fennáll, és hetente egyszer 35 mg rizedronsav és naponta egyszer 1000 NE D-vitamin monokomponensű készítményekkel kezelésben részesülnek. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 13

14 II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A kombinált kiszerelésű készítmény, mely közös dobozban összecsomagolva tartalmaz 4 db Risebone 35 mg filmtablettát buborékcsomagolásban és 28 db Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE filmtablettát buborékcsomagolásban. A kérelem alapja fix kombináció: két, Magyarországon engedélyezett termék összecsomagolása A Risebone 35 mg gyógyszerkészítmény nátrium-rizedronátot; a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE gyógyszerkészítmény por alakú kolekalciferol-koncentrátumot tartalmaz hatóanyagként. II.1 Hatóanyagok II.2.1 Nátrium-rizedronát A nátrium-rizedronát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): nátrium-rizedronát Kémiai név: nátrium-hidrogén-[1-hidroxi-1-foszfono-2-(piridin-3-il) etil]foszfonát-hemipentahidrát A nátrium-rizedronát fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, vízben oldódik, metanolban gyakorlatilag nem oldódik. A molekula kiralitás-centrumot nem tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) hatályos útmutatóinak. A hatóanyag hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur). A minőségi előírások 14

15 megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás-specifikus követelményeket tartalmaz oldószer-maradékokra és részecskeméret eloszlásra. A szennyezésprofilt összhangban a Ph. Eur. nátrium-rizedronátra vonatkozó illetve általános cikkelyével és a Nemzetközi Harmonizálási Konferencia (ICH) Q3 útmutatóval részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újravizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.2.2 Por alakú kolekalciferol-koncentrátum A por alakú kolekalciferol-koncentrátum hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező az alapdokumentáció részeként nyújtotta be. Nemzetközi szabadnév (INN): por alakú kolekalciferol-koncentrátum A por alakú kolekalciferol-koncentrátum fehér vagy csaknem fehér apró szemcsékből áll, mely grammonként NE kolekalciferolt, és segédanyagokként pedig módosított keményítőt, szacharózt, közepes szénláncú zsírsavak trigliceridjeit, DL- α-tokoferolt, nátrium-aszkorbátot és szilícium-dioxidot tartalmaz. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az érvényes CHMP útmutatóknak. A por alakú kolekalciferol-koncentrátum gyártásához alapanyagként felhasznált kolekalciferol-gyártására vonatkozó adatokat az Európai Hatóság (EDQM) Európai Gyógyszerkönyvi Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószer-maradékra. A hatóanyag (por alakú kolekalciferol-koncentrátum) minőségi követelményei megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá követelményeket tartalmaz mikrobiológiai tisztaságra és részecskeméretre. 15

16 Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően alátámasztotta. II.3 Gyógyszerkészítmény II.3.1 Risebone 35 mg Az eredeti gyógyszerészeti fejlesztés célja az originális/referencia készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: tablettamag: magnézium-sztearát, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz és hidegen duzzadó (kukorica) keményítő; filmbevonat: hipromellóz, titán-dioxid, makrogol 4000 és laktóz-monohidrát. Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 11,2 mm átmérőjű filmtabletták, az egyik oldalukon mélynyomásos 35 jelöléssel. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A készítmény mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia készítménnyel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A készítmény minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerformacikkelyének és az ICH Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a 16

17 specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. Csomagolása: PVC/PE/PVDC // Alu buborékcsomagolás. Az elsődleges csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A gyógyszer stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. II.3.2 Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE A gyógyszerészeti fejlesztést megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: tablettamag: DL- α-tokoferol, szilícium-dioxid, közepes szénláncú zsírsavak trigliceridjei, nátrium-aszkorbát, szacharóz, módosított keményítő, vízmentes, kolloidális szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, kroszkarmellóz-nátrium, kukoricakeményítő, cellaktóz 80 (laktóz-monohidrát és cellulóz); filmbevonat: talkum, poli(vinil-alkohol), makrogol, kinolinsárga alumínium lakk (E104), sárga vasoxid (E172) és titán-dioxid (E171). Citromsárga színű, kerek (átmérő: 7,0 mm; vastagság: 3,0 mm), mindkét oldalán sima, domború felületű, filmbevonatú tabletta. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi cikkelyeinek. A készítmény fertőző szivacsos agyvelőbetegségtől (TSE) mentessége összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével garantált. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A gyógyszer minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerformacikkelyének és az ICH Q6A irányelv útmutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH irányelveknek megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. Csomagolása: PVC/PVdC // Alu buborékcsomagolás. Az elsődleges csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. 17

18 A gyógyszer stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. Az összecsomagolt készítmény felhasználhatósági időtartama 18 hónap, legfeljebb 25 C-on, a fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolva. Az összecsomagolt készítmény alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyagok és a készítmény minősége. A gyártás és a minőségi előírások megfelelően alátámasztják a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 18

19 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A rizedronát-nátrium és a kolekalciferol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek, a biszfoszfonátok és D vitamin származékok együttadása hosszú múltra tekint vissza. Ennek megfelelően a készítmény kockázat/haszon arányának eldöntéséhez további kísérletes farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A rizedronát-nátrium egy piridinil-biszfoszfonát, mely a csontban lévő hidroxiapatithoz kötődik és gátolja az oszteoklasztok által közvetített csontreszorpciót. Így a csont turnovere csökken, míg az oszteoblaszt aktivitás és csontmineralizáció változatlan marad. A D-vitamin növeli a kalcium intestinalis felszívódását, fokozza a vesében a kalcium visszaszívódását és a csontképződést, valamint csökkenti a parathormon (PTH) szintjét. III.3 Farmakokinetika A rizedronát-nátrium egy orális alkalmazását követően a felszívódás viszonylagosan gyors és a vizsgált tartományon belül független a dózistól. Nincs bizonyíték a rizedronát nátrium szisztémás metabolizmusára. A zsíroldékony D3-vitamin a vékonybélből az epesavak jelenléte mellett szívódik fel a micellumok segítségével, majd nyirokkeringés útján jut el a véráramba. A kolekalciferol és metabolitjai a vérben egy specifikus globulinhoz kötődve keringenek. A kolekalciferolt a máj hidroxilálja aktív 25-hidroxi-kolekalciferollá, ami a vesében 1,25-dihidroxi-kolekalciferollá alakul. Az 1,25-dihidroxi-kolekalciferol metabolit felelős a kalciumfelszívódás növekedéséért. A nem-metabolizálódott D-vitamin a zsír- és izomszövetben raktározódik. Az elimináció lassú. III.4 Toxikológia A hatóanyagokra vonatkozóan új toxikológiai vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyagai jól ismert vegyületek ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés 19

20 A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel azonos környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Szubsztitúciós kezelésre szánt fix kombinációs beadvány esetében (ilyen szempontból az összecsomagolt készítmények is ilyen megítélés alá esnek) nem szükséges új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a rizedronát-nátrium és a kolekalciferol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A készítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 20

21 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés Mind a rizedronát-nátrium, mind a kolekalciferol farmakodinámiája, farmakokinetikája és toxikológiája jól ismert. Új klinikai adatokat a kérelmező nem nyújtott be, és ezek nem is szükségesek, mivel a kérelem a CHMP/EMEA/CHMP/SWP/258498/2005 fix kombinációs útmutató szerinti szubsztitúciós indikációval alkalmazható. A klinikai összefoglalót megfelelő minősítéssel rendelkező szakértő írta, az összefoglaló minősége elfogadható. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok A rizedronát-nátrium és a kolekalciferol egyidejű (de egymástól legalább 30 perc eltéréssel történő) alkalmazása nem befolyásolja a rizedronát nátrium farmakokinetikai tulajdonságait, így felszívódását sem. A rizedronát-nátrium per os adag bevételét követően a felszívódás viszonylagosan gyors (tmax ~ 1 óra) és a vizsgált tartományon belül független a dózistól. A tabletta átlagos orális biohasznosulása 0,63% és ez csökken, ha a rizedronát nátriumot étkezés közben veszik be. Az átlagos steady-state megoszlási térfogat 6,3 l/kg. A plazmafehérjékhez való kötődése kb. 24 %. Nincs bizonyíték a rizedronát nátrium szisztémás metabolizmusára. A felszívódott adag kb. fele választódik ki a vizelettel 24 órán belül. A renális clearance független a koncentrációtól és lineáris az összefüggés a renális- és a kreatinin clearance között. A zsíroldékony D3-vitamin a vékonybélből az epesavak jelenléte mellett szívódik fel a micellumok segítségével, majd nyirokkeringés útján jut el a véráramba. A D-vitamin legfontosabb forrása a bőrben napsugárzás hatására képződő 7-dehidrokoleszterin, melyből pre-d-vitamin képződik, ami a májban és a vesében alakul át aktív vitaminná. A kolekalciferol és metabolitjai a vérben egy specifikus globulinhoz kötődve keringenek. A kolekalciferolt a máj hidroxilálja aktív 25-hidroxi-kolekalciferollá, ami a vesében 1,25- dihidroxi-kolekalciferollá alakul. Az 1,25-dihidroxi-kolekalciferol metabolit felelős a kalciumfelszívódás növekedéséért. A nem-metabolizálódott D-vitamin a zsír- és izomszövetben raktározódik. Az elimináció lassú: a vérplazma D-vitamin felezési ideje óra között van. Ugyanakkor a szövetekben a zsíroldékony D-vitamin akár hónapokig raktározott formában megtalálható: a biológiai elimináció felezési ideje ennek megfelelően közel 2 hónap. IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat Mivel a készítmény két, már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszer (amelyek közül a Risebone 35 mg generikum, azaz referens gyógyszerrel való bioegyenértékűségre, míg a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE jól megala- 21

22 pozott gyógyászati felhasználásra való hivatkozó jogalappal került engedélyezésre) öszszecsomagolása, külön bioegyenértékűségi vizsgálatot a kérelmező nem végzett. Ez jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar követelményeknek. IV.3 Farmakodinámia A rizedronát-nátrium és a kolekalciferol hatásmechanizmusa ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. IV.4 Klinikai hatásosság Mind a rizedronát-nátrium, mind a kolekalciferol klinikai hatásossága a most összecsomagolt egyedi készítmények engedélyezése során bizonyítást nyert, a kérelmező további vizsgálatokat nem végzett, és ez szubsztitúciós kezelésre szánt fix kombinációs beadvány esetében nem is szükséges. IV.5 Klinikai biztonságosság Mind a rizedronát-nátrium, mind a kolekalciferol, mind pedig a kombináció klinikai biztonságossága jól ismert, a kérelmező további vizsgálatokat nem végzett, és ez szubsztitúciós kezelésre szánt fix kombinációs beadvány esetében nem is szükséges. IV.6 Kockázatkezelési terv A gyógyszerbiztonságossági aggályok összefoglaló táblázata A Risebone 35 mg kapcsán: Hypocalcaemia Terhesség és szoptatás Súlyos vesekárosodás Ételekkel és egyszerű vízen kívüli italokkal való egyidejű alkalmazás Nyelőcső-rendellenességek, késleltetett nyelőcső-tranzit vagy ürülés, pl. szűkület vagy achalasia Fontos azonosított kockázatok Egyéb aktív vagy közelmúltbeli nyelőcső, vagy a tápcsatorna felső részét érintő panasz Olyan betegek, akik nem képesek legalább 30 percig merőleges testtartásban maradni a tabletta bevételét követően Az állkapocs osteonecrosis kockázati tényezői (pl. daganatos betegség, kemoterápia, sugárkezelés, kortikoszteroidok, rossz szájhigiene) Atípusos femur törések A Vitamin D 3 Pharma Patent kapcsán: 22

23 Fontos lehetséges kockázatok Hiányzó információk A gyógyszerbiztonságossági aggályok összefoglaló táblázata Hypercalcaemiával és/vagy hypercalciuriával összefüggő betegségek és/vagy állapotok Kalciumtartalmú vesekövek, nephrocalcinosis Vitamin D hypervitaminosis Veseelégtelenség és 3-5. stádiumú vesebetegség Sarcoidosis Pseudohypoparathyreosis A Risebone 35 mg kapcsán: Májkárosodás (kóros májfunkció vizsgálati eredmények) Szemészeti rendellenességek (iritis/uveitis) A Risebone 35 mg kapcsán: 80 év feletti életkor A kezelés optimális időtartama A Farmakovigilancia Tervben szereplő az engedélyezést követően folyamatban lévő és tervezett további vizsgálatok Nincsenek folyamatban lévő vagy tervezett további farmakovigilancia vizsgálatok vagy tevékenységek. Az engedélyezést követő hatékonyságra vonatkozó fejlesztési terv összefoglalása Nincsenek folyamatban lévő vagy tervezett további farmakovigilancia vizsgálatok vagy tevékenységek. A kockázatcsökkentő intézkedések összefoglaló táblázata Biztonságossági probléma Rutin kockázatcsökkentési intézkedés További kockázatcsökkentő intézkedés A Risebone 35 mg kapcsán Hypocalcaemia SmPC 4.3 pont - Ellenjavallatok SmPC 4.4 pont különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nincs A hypocalcaemiát rendezni kell a rizedronát-nátrium kezelés elkezdése előtt Terhesség és szoptatás SmPC 4.3 pont - Ellenjavallatok SmPC 4.6 pont - Termékenység, terhesség és szoptatás A rizedronát-nátriummal állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mu- Nincs 23

24 Súlyos vesekárosodás (<30 ml/perc alatti kreatininclearance érték) Ételekkel és egyszerű vízen kívüli italokkal való egyidejű alkalmazás Gastritis, nyelőcső- és gastrointestinalis fekélyek Az állkapocs osteonecrosis kockázati tényezői (pl. daganatos betegség, kemoterápia, sugárkezelés, kortikoszteroidok, rossz szájhigiéne) tattak. Emberben erre vonatkozóan nincs adat. Állatkísérletes eredmények arra utalnak, hogy a rizedronátnátrium kis mennyiségben átjut az anyatejbe is SmPC 4.3 pont Ellenjavallatok SmPC 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az ételek, italok (a tiszta vizet kivéve) és a polivalens kationokat (pl. kalcium, magnézium, vas és alumínium) tartalmazó gyógyszerek befolyásolják a biszfoszfonátok felszívódását, és ezért a rizedronát nátriummal egyidejűleg nem vehetők be. SmPC 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A biszfoszfonátokkal kapcsolatosan oesophagitis, gastritis, valamint nyelőcső és gyomor-bélrendszeri fekélyek kialakulását észlelték. Ezért óvatosságra van szükség azon betegek esetében: akiknek az anamnézisében olyan nyelőcső betegség szerepel, amely késlelteti a táplálék nyelőcsövön történő átjutását, pl. stictura vagy achalasia, akik nem képesek legalább 30 percig függőleges helyzetben maradni a tabletta bevételét követően, akiknek nemrégiben voltak vagy jelenleg is vannak nyelőcső vagy felső emésztőrendszeri megbetegedései (beleértve a diagnosztizált Barrett oesophagust is) SmPC 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mérlegelni kell a fogászati vizsgálatot és a megfelelő preventív fogászati ellátást a biszfoszfonát Nincs Nincs Nincs Nincs 24

25 Atípusos femur törések kezelés előtt azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg fennálló rizikótényezőik vannak (pl. daganat, kemoterápia, sugárkezelés, kortikoszteroidok, rossz szájhigiénia). A kezelés alatt e betegeknél lehetőség szerint kerülni kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Azoknál a betegeknél, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki a biszfoszfonát kezelés alatt, a fogászati műtét súlyosbíthatja az állapotot. SmPC 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e SmPC 4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások Kóros májfunkciós értékeket jelentettek Nincs Májkárosodás (kóros májfunkció vizsgálati eredmények) Szemészeti rendellenességek (iritis/uveitis) Hypercalcaemiával és/vagy hypercalciuriával összefüggő betegségek és/vagy állapotok 5.3. pont - A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokon és kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok során dózisfüggő májkárosító hatásokat észleltek a rizedronát-nátriummal, elsősorban hisztológiai változásokkal is együtt járó enzimszint-emelkedéseket patkányokban. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert. SmPC 4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások Iritis és uveitis eseteket jelentettek A Vitamin D 3 Pharma Patent 1000 NE kapcsán SmPC 4.3 pont Ellenjavallatok SmPC 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nincs Nincs Nincs 25

26 Kalciumtartalmú vesekövek, nephrocalcinosis Vitamin D hypervitaminosis Veseelégtelenség és 3-5. stádiumú vesebetegség. Sarcoidosis Hosszantartó kezelés során ellenőrizni kell a szérum kalciumszintet, a vizelet kalciumürítést és a vesefunkciót a szérum kreatininszint mérésével. Az ellenőrzés különösen fontos olyan idős betegek esetén, akik egyidejűleg szívglikozidokat vagy diuretikumokat is szednek, valamint, hyperphosphataemia esetén, immobilizált betegek esetén, illetve akiknél fokozott a vesekőképződés veszélye. Hypercalcaemia esetén csökkenteni kell az adagot, vagy a kezelést meg kell szakítani. SmPC 4.3 pont Ellenjavallatok SmPC 4.3 pont Ellenjavallatok SmPC 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Egyéb D-vitamin tartalmú készítmény egyidejű alkalmazásakor figyelembe kell venni annak D-vitamin tartalmát. D-vitamin tartalmú multivitamin-készítmények és étrend-kiegészítők párhuzamos alkalmazását kerülni kell. SmPC 4.3 pont Ellenjavallatok SmPC 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések D-vitamin óvatosan adható károsodott vesefunkciójú betegeknek. Ilyen esetben a kalcium- és a foszfátszintek ellenőrzése szükséges, valamint lágyszövet-meszesedés veszélyével is számolni kell. Krónikus veseelégtelenség CKD 3 stádiumától a csökkent D-vitamin metabolizmus miatt elsősorban aktív D-vitamin szterol adása javasolt. SmPC 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Sarcoidosis esetén óvatosan adható kolekalciferol, mivel a D-vitamin fokozott mértékben alakul aktív metabolittá. Ezeknél a bete- Nincs Nincs Nincs Nincs 26

27 Pseudohypoparathyreosis geknél a szérum és a vizelet kalcium koncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell. SmPC 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) esetében a célszervek nem érzékenyek a PTH-ra, ezért a magas PTH szint sem fejt ki hatást a receptorokon, s ez alacsony 1,25(OH) 2-D szintet eredményez. Ilyen esetekben más D-vitamin formát célszerű választani (calcitriol javasolt), mivel a vesében a PTH érzékenység csökkenése miatt az 1,25(OH) 2-D szintézis sem megfelelő. A fentiek alapján a készítmény alkalmazása pseudohypoparathyreoidismus esetén nem javasolt Nincs IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése Mind a rizedronát-nátrium, mind a kolekalciferol, mind pedig a kombináció farmakodinámiája, farmakokinetikája és toxikológiája jól ismert. A kizárólag szubsztitúciós terápiaként alkalmazható, tehát külön klinikai hatásossági vizsgálat elvégzése nem volt szükséges. Az összecsomagolás bioegyenértékűségét a monokomponensű készítményekkel nem kellett külön bizonyítani, mivel a két összecsomagolt készítmény már kapott külön-külön forgalomba hozatali engedélyt. Az elfogadott alkalmazási előírás megfelel a monokomponensű készítmények releváns pontjainak. 27

28 V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány két, rizedronát-nátrium és kolekalciferol tartalmú készítmény fix kombinációjának megfelelően két készítmény összecsomagolására vonatkozik. A az osteoporosis kezelésére javallt D-vitaminhiány kockázatának kitett postmenopausalis nők esetében, és olyan férfiaknál, akiknél nagy a csonttörés veszélye. A készítmény szedése kizárólag szubsztitúciós kezelésként javasolt. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A rizedronát nátrium és kolekalciferol hatóanyagokra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyületek terápiás értékét. A két, már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszer összecsomagolása (amelyek közül a Risebone 35 mg generikum, azaz referens gyógyszerrel való bioegyenértékűségre, míg a Vitamin D3 Pharma Patent 1000 NE jól megalapozott gyógyászati felhasználásra való hivatkozó jogalappal került engedélyezésre). A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 28