(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 007 906 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 417/06 (06.01) A61K 31/427 (06.01) C07D /06 (06.01) C07D 413/06 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 03/03411 () Elsõbbségi adatok: 4232 P US P US (72) Feltalálók: LI, Yong, Palo Alto, CA 946 (US); SUNDERMANN, Kurt, Burlingame, CA 9 (US); TANG, Li, Foster City, CA 944 (US); MYLES, David, Kensington, CA (US) (73) Jogosult: Kosan Biosciences, Inc., Princeton, New Jersey 08 (US) (74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Transz-9,-dehidroepotilon C és D, ezek analógjai, valamint eljárások elõállításukra HU T2 A leírás terjedelme 38 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány területe A jelen találmány transz-9,-dehidroepotilon C és D vegyületek, valamint ezek analógjai elõállítására szolgáló eljárásokra, az eljárásokkal elõállított vegyületekre, az ezeket a vegyületeket tartalmazó készítményekre és hiperproliferatív (igen nagy mértékben burjánzó) megbetegedések kezelésére szolgáló módszerekre vonatkozik. A találmány háttere Az epotilonok néven ismert poliketidek osztálya mint olyan potenciálisan terápiásan hatékony vegyületek forrásaként jelent meg, amelyek hatása hasonló a paklitaxel hatásához [Bollag és munkatársai: Cancer Res.,, (199); Service: Science, 274(29), 09 (1996); Cowden és Paterson: Nature, 387(66), (1997)]. Az epotilonok és epotilonanalógok iránti érdeklõdés nõtt azoknak a megfigyeléseknek a hatására, amelyek szerint egyes epitolonok hatékonyak olyan tumorokkal szemben, amelyeknél ellenállás fejlõdött ki a paklitaxellel szemben, továbbá amely vegyületek csökkent mértékben hajlamosak nemkívánatos mellékhatásokat mutatni [Muhlradt és Sasse: Cancer Res., 7(16), (1997)]. A terápiás hatékonyság vonatkozásában vizsgált epotilonok és epotilonanalógok közé tartozik az (1) képletû epotilon B és szemiszintetikus epotilon B analógok, éspedig az azaepotilon B néven is ismert (2) képletû, BMS 2470 kódjelû vegyület [Colevas és munkatársai: Oncology (Huntingt), 1(9), , (01); Lee és munkatársai: Clin. Cancer Res., 7(), (01); McDaid és munkatársai: Clin. Cancer Res., 8(7), 3 43 (02); Yamaguchi és munkatársai: Cancer Res., 62(2), (02)] és a (3) képletû, BMS 370 kódszámú vegyület. (1) (3) Az epotilon D néven is ismert (4) képletû dezoxiepotilon B egy másik olyan epotilonszármazék, amely a paklitaxelhez képes ígéretes tumor elleni tulajdonságokat mutat és terápiás hatékonyság tekintetében vizsgálat alatt áll. Ennek a vegyületnek ugyanakkor kisebb a toxicitása, mint a 12,13-epoxidcsoportot tartalmazó epotilonoké, így például az epotilon B vagy BMS 2470 kódjelû vegyületé, vélhetõen a rendkívül reakcióképes epoxicsoport hiányára tekintettel. (4) Nemrégiben a WO 01/83800 számú, 01. november 8¹án közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertették 9¹oxo-epotilon-analógok beleértve a 9¹oxo-epotilon D vegyületet és analógjait elõállítását kémiai és biotechnológiai módszerekkel. Nemrégiben az () képletû transz-9,-dehidroepotilon D és a (6) képletû 26¹trifluor-transz-9,-dehidroepotilon D szintézisét és elõzetes értékelését ismertették Rivkin és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 12, (03) szakirodalmi helyen. Az () képletû vegyület elõállításáról egy korábbi jelentés tévesnek bizonyult [White és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 123, (01); White és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 12, 3190 (03)]. Bár ezek a vegyületek ígéretes aktivitást mutatnak, elõállításuk kémiai totálszintézissel hosszadalmas és költséges, ezért szükség van javított módszerekre elõállításukhoz. (2) () 2

3 A találmány szerinti vegyületek egyes kiviteli alakjai szerint Ar helyén (6) A következõkben ismertetésre kerülõ találmány szerinti vegyületektõl szerkezetileg eltérõ különbözõ 9,- dehidroepotilonszármazékokat ismertetnek a következõkben felsorolt szakirodalmi helyeken: és számú német közrebocsátási iratok; J. Am. Chem. Soc., 123, (01); Tetrahedron Letters, 43, (02); J. Org. Chem., 64, (1999); J. Am. Chem. Soc., 12, (03); Angewandte Chemie, 114, (02); és Organic Letters, 4, (02). Bár a technika állása szerinti szakirodalomban különbözõ, tumor elleni aktivitású epotilonanalógokat leírtak, folyamatosan fennáll az igény olyan új analógokra, amelyek képesek mikrotubulusokat stabilizálni és kevesebb mellékhatással bírnak, mint a paklitaxel vagy az epotilon A és az epotilon B. A következõkben ismertetünk mikrotubulust stabilizáló aktivitású, továbbá rák és más, sejtes hiperproliferációval jellemezhetõ megbetegedések kezelésére alkalmas (I) általános képletû vegyületeket, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóit vagy prodrugjait: (I) ahol a képletben R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport; R 1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil¹, rövid szénláncú alkenilvagy rövid szénláncú alkinilcsoport; Ar jelentése adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése metil- vagy trifluor-metil-csoport és Ar jelentése képletû csoport, akkor R 1 jelentése hidrogénatomtól eltérõ képletû csoport van, ezek a (II) általános képletû vegyületek: (II) ahol a képletben X jelentése kén- vagy oxigénatom és R 2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport képzõdnek. A találmány szerinti vegyületek más kiviteli alakjainál Ar jelenthet más, adott esetben szubsztituált csoportot, így például adott esetben szubsztituált tiazolil¹, oxazolil¹, imidazolil¹, izotiazolil¹, izoxazolil¹, pirazolil¹, piridil¹, pirazinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, indolizinil¹, indolil¹, indazolil¹, purinil¹, kinolil¹, kinolizinil¹, ftalazinil¹, naftiridinil¹, kinoxalinil¹, kinazolinil¹, benzo-tiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil- vagy benztriazolilcsoportot. A találmány szerinti vegyületek közül jelenleg különösen elõnyösek és újak azok az (I) általános képletû vegyületek, amelyeknél R jelentése metil- vagy trifluor-metilcsoport és Ar jelentése 2¹piridil¹, 4¹metoxi-2-piridil¹, ¹(hidroxi-metil)-2-piridil- vagy ¹metil-3-izoxazolilcsoport. A találmány továbbá olyan készítményekre vonatkozik, amelyek az emberi vagy állati szervezetben amennyiben beadásra kerülnek a sejtes hiperproliferáció gátlásában és/vagy a tubulinaktivitás megszüntetésében hatékony fenti vegyület egy adott mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt. A találmány továbbá emberi vagy állati szervezetben a sejtes hiperproliferáció gátlására és/vagy a tubulinaktivitás megszüntetésére alkalmas módszerekre vonatkozik, amelyek során a kezelendõ emberbe vagy állatba valamely találmány szerinti vegyületbõl vagy készítménybõl a sejtes hiperproliferációt gátló vagy a tubulinaktivitást megszüntetõ mennyiséget juttatunk be. A találmány továbbá a találmány szerinti vegyületek elõállítására vonatkozik 9¹oxo-epotilon C vagy D vegyületbõl. Ugyancsak a találmány tárgyát képezik olyan sztentek, amelyek a fentiekben ismertetett találmány szerinti vegyületek vagy készítmények valamelyikével vannak bevonva, illetve kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére szolgáló olyan módszerek, amelyeknél ilyen bevonatos sztenteket használunk. Meglepõ módon felismertük, hogy a tubulin aktivitás megszüntethetõ in vitro vagy in vivo bizonyos 3

4 transz--dehidroepotilon C¹ és transz-9,-dehidroepotilon D¹alapú származékokkal. Így a jelen találmány új vegyületekre, készítményekre és a sejtes hiperproliferáció és/vagy mikrotubulusokat stabilizáló in vitro módszerekre, valamint hiperproliferatív megbetegedések in vivo kezelésére vonatkozik. Egyik aspektusában a jelen találmány az új (I) általános képletû vegyületekre és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vagy prodrugjaira vonatkozik: (I) ahol a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy halogénatomok, hidroxilcsoportok, aminocsoportok és azidocsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott egy vagy több csoporttal szubsztituált 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R 1 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2 4 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ahol a szubsztituens halogénatomok, hidroxilcsoportok, aminocsoportok és azidocsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott egy vagy több csoport lehet; és Ar jelentése 3¹izoxazolilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált lehet hidroxilcsoportok, hidroxi-(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoportok, halogénatomok, cianocsoportok, oxocsoportok, alkil-imino-csoportok, aminocsoportok, alkil-amino-csoportok, dialkil-amino-csoportok, acilamino-alkil-csoportok, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, tioalkoxicsoportok, 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, cikloalkilcsoportok és 1 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok közül függetlenül megválasztott csoporttal vagy csoportokkal. A találmány egyes kiviteli alakjai értelmében az új vegyületek a (II) általános képlettel ahol a képletben X jelentése oxigénatom és R 2 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport jellemezhetõk. Egyes kiviteli alakoknál R 2 jelentése szubsztituált metilcsoport. Egyes konkrét kiviteli alakoknál R 2 jelentése hidroxi-metil¹, amino-metil¹, alkilamino-metil¹, dialkil-amino-metil¹, azido-metil- vagy fluor-metil-csoport. A találmány olyan (I) vagy (II) általános képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R jelentése metilcsoport, és R 1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A találmány olyan (I) vagy (II) általános képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R jelentése hidrogénatom, és R 1 jelentése hidrogénatom vagy 2 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport. A találmány olyan (I) vagy (II) általános képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R jelentése metilcsoport, és R 1 jelentése hidrogénatom vagy 2 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport. A találmány olyan (I) vagy (II) általános képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R jelentése hidrogénatom, és R 1 jelentése hidrogénatom vagy 2 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport. A találmány olyan (I) vagy (II) általános képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R jelentése metilcsoport, és R 1 jelentése hidrogénatom vagy 2 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport. Egyes további kiviteli alakok értelmében a találmány a következõ, az (I) általános képlet alá esõ vegyületekre vonatkozik: és (II) 0 Egy további aspektusában a találmány olyan készítményekre vonatkozik, amelyek emberben vagy állatban ha beadásra kerülnek a sejtes hiperproliferáció gátlásában és/vagy a tubulinaktivitás megszüntetésében hatékony (II) általános képletû vegyület egy adott mennyiségét tartalmazzák egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. További foganatosítási módok értelmében a találmány sejtes hiperproliferáció gátlására és/vagy tubulinaktivitás megszüntetésére alkalmas módszerekre vo- 4

5 natkozik humán vagy állati egyedekben, amelyek során a humán vagy állati egyednek valamely (II) általános képletû vegyületbõl tubulinaktivitást gátló mennyiséget adunk be. A jelen találmány továbbá egy (II) általános képletû vegyület olyan gyógyszerek elõállítására való alkalmazására vonatkozik, amelyekkel hiperproliferatív megbetegedésektõl, például ráktól szenvedõ humán vagy állati egyedek kezelhetõk. A gyógyszer lehet a fentiekben említett (II) általános képletû vegyület terápiásan hatásos mennyiségben, azaz egy humán vagy állati egyed kezeléséhez szükséges mennyiségben, önmagában vagy más terápiásan hatékony ágensekkel kombinálva. A találmány olyan sztentekre is vonatkozik, amelyek valamely találmány szerinti vegyülettel vannak bevonva, illetve kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére szolgáló olyan módszerekre, amelyeknél ilyen bevonatos sztenteket használunk. A találmány továbbá a fentiekben ismertetett (II) általános képletû vegyületek gyógyszerhatóanyagként való alkalmazására, valamint ilyen vegyületeknek hiperproliferatív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények elõállításában való alkalmazására vonatkozik. A találmány továbbá olyan bevonatos sztentekre vonatkozik, amelyek valamely találmány szerinti vegyülettel vagy készítménnyel vannak bevonva, illetve kardiovaszkuláris megbetegedések olyan kezelési módszereire, amelyeknél ilyen bevonatos sztenteket használunk. Egy még további foganatosítási mód értelmében a találmány a (II) általános képletû vegyületek elõállítására a következõkben részletesen ismertetésre kerülõ új módszereket biztosít. A leírásban a következõ kifejezések az alábbi jelentésekkel bírnak: Rövid szénláncú alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értünk. Rövid szénláncú alkenilcsoport kifejezés alatt egyenes, elágazó láncú vagy gyûrûs, egy vagy több kettõs kötést és 2 4 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. Rövid szénláncú alkinilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2 4 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. Az itt definiált rövid szénláncú alkil¹, rövid szénláncú alkenil- vagy rövid szénláncú alkinilcsoportok szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak, például egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, azidocsoporttal vagy más csoporttal szubsztituáltak lehetnek, beleértve például a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, terc-butil¹, neopentil¹, trifluor-metil¹, hidroxi-metil¹, amino-metil¹, azido-metilés pentafluor-etil-csoportot. A jelen találmány gyakorlatában hasznosítható gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek szervetlen vagy szerves savakból leszármaztatható sók formájában. Az ilyen sókra példaképpen, korlátozás nélkül megemlíthetjük a következõket: acetát, adipát, alginát, citrát, aszpartát, benzoát, benzolszulfonát, biszulfát, butirát, kámforát, kámforszulfonát, diglükonát, ciklopentánpropionát, dodecil-szulfát, etánszulfonát, glükoheptanoát, glicerofoszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2¹hidroxi-etánszulfonát, laktát, maleát, metánszulfonát, nikotinát, 2¹naftalinszulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, szulfát, 3¹fenil-propionát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tiocianát, p¹toluolszulfonát és undekanoát. Ugyanakkor a bázikus nitrogént tartalmazó csoportok kvaternerizálhatók például rövid szénláncú alkil-halogenidekkel, így például metil¹, etil¹, propil- és butil-kloriddal, ¹bromiddal és ¹jodiddal; dialkilszulfátokkal, így például dimetil¹, dietil¹, dibutil- és diamil-szulfátokkal; hosszú szénláncú halogenidekkel, így például decil¹, lauril¹, mirisztil- és sztearil-kloridokkal, ¹bromidokkal és ¹jodidokkal; aralkil-halogenidekkel, így például benzil- és fenetil-bromiddal és más vegyületekkel. Ezek során vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termékeket kapunk. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók elõállításához hasznosítható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például sósavat, kénsavat és foszforsavat, valamint szerves savakat, így például oxálsavat, maleinsavat, borostyánkõsavat és citromsavat. Bázikus addíciós sók elõállíthatók in situ az (I) általános képletû vegyületek végsõ elkülönítése és tisztítása során, vagy pedig külön elõállíthatók úgy, hogy ezeknek a vegyületeknek a karbonsavrészét egy alkalmas bázissal, így például egy gyógyászatilag elfogadható kation hidroxidjával, karbonátjával vagy hidrogén-karbonátjával, vagy ammóniával, vagy pedig egy szerves primer, szekunder vagy tercier aminnal reagáltatjuk. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak korlátozás nélkül alkálifémekre és alkáliföldfémekre, így például nátriumra, lítiumra, káliumra, kalciumra, magnéziumra és alumíniumra alapított kationokat tartalmazó sók, valamint nem toxikus ammónium¹, kvaterner ammónium- és aminsók, például korlátozás nélkül ammónium¹, tetrametil-ammónium¹, tetraetil-ammónium¹, metil-amin¹, dimetil-amin¹, trimetil-amin¹, trietil-amin- és etil-amin-sók. Bázikus addíciós sók képzésére alkalmas további reprezentatív szerves aminok közé tartozik a dietil-amin, etilén-diamin, etanol-amin, dietanol-amin és piperazin. A gyógyászatilag elfogadható prodrug kifejezés alatt a leírásban a találmány szerinti vegyületeknek olyan prodrugjait értjük, amelyek normális orvosi megítélés körében alkalmasak emberi és kisebb állatok szöveteivel való érintkezésre elfogadhatatlan mértékû toxicitás, irritáció vagy allergikus válasz nélkül, egy elfogadható elõny/kockázat aránnyal összhangban, és kívánt alkalmazásuk tekintetében hatékonyak; a találmány szerinti vegyületekhez tartoznak amennyiben elõállíthatók a kettõs ionos formák. A prodrug kifejezés olyan vegyületekre utal, amelyek gyorsan átalakulnak in vivo, a fentiekben megadott képletû parens vegyületet adva, például a vérben hidrolízis útján. A prodrugok tekintetében alapos áttekintést adnak Higuchi, T.

6 és Stella, V. Pro-drugs as Novel Delivery Systems címû könyvükben (megjelent az A.C.S. Symposium Series 14. köteteként), valamint Roche, Edward B. az általa szerkesztett Bioreversible Carriers in Drug Design címû könyvben (a könyv megjelent az 1987-ben az American Pharmaceutical Association és a Pergamon Press kiadó gondozásában). Az X helyén kénatomot tartalmazó (II), (III) vagy (IV) általános képletû vegyületek elõállítására ismertek módszerek 9¹oxo-epotilon C vagy D vegyületekbõl kiindulva. A 9¹oxo-epotilon C és D vegyületek könnyen elõállíthatók a 01. november 8¹án közrebocsátott WO 01/83800 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett módon, mely irat tartalmára itt mint referenciára hivatkozunk. Általában a 9¹oxo-epotilon D elõállítható olyan rekombináns expressziós vektort tartalmazó, a Cistobacterineae alrendbe tartozó rekombináns gazdasejtekkel, amely egy poliketid-szintáz (PKS) gént kódol. Miként a WO 01/83800 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetésre került, az epotilon PKS 6. számú extender moduljának KR doménje inaktiválása olyan PKS¹t eredményez, amelyik képes 9¹oxoepotilonokat elõállítani. K jelölést kapott egy olyan törzs, amelyben a 6. számú extender modul KR doménja dezaktiválásra került, ez a törzs letétbe lett helyezve 00. november 21¹én az American Type Culture Collection (Manassas, Virginia 1 29, Amerikai Egyesült Államok) törzsgyûjteményben a Budapesti Szerzõdés szerint, és hozzáférhetõ a PTA 2716 hozzáférhetõségi szám alatt. A K törzs fõ termékként 9¹oxo-epotilon D vegyületet és kisebb termékként 9¹oxo-epotilon C vegyületet termel. Egy további aspektusában a jelen találmány az X helyén oxigénatomot tartalmazó (II) általános képletû vegyületek elõállítására vonatkozik 9¹oxo-epotilon H 1 vagy H 2 vegyületekbõl, amelyek a 9¹oxo-epotilon C vagy D vegyületek oxazol típusú megfelelõi. Miként a WO 01/83800 számú nemzetközi közrebocsátási iratban is ismertetésre kerül, ha a gazdasejteket fölös mennyiségû szerinnel egészítjük ki, akkor a gazdasejtek által normál körülmények között elõállított tiazol típusú epotilonszármazékok olyan módon módosulnak, hogy az oxazol típusú megfelelõ vegyületek képzõdésének kedvezõbbek a körülmények. Ilyen módon a túlnyomó részt 9¹oxo-epotilon C vagy D vegyületet termelõ sejtek úgy módosulnak, hogy a 9¹oxo-epotilon H 1 vagy H 2, azaz a megfelelõ oxazolszármazékok képzõdése elõnyösebb. A következõkben bemutatásra kerülõ 1. reakcióvázlatra hivatkozással a találmány szerinti vegyületek elõállíthatók oxocsoport redukálása és eliminálás, így például a szabad hidroxilvegyületeknek egy alkalmas kilépõcsoporttal, például egy trietil-szilil¹, butil-dimetil-szililvagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoporttal való megvédése; a 9¹oxocsoport megfelelõ 9¹hidroxilcsoportot hordozó köztitermékké redukálása, a 9¹hidroxilcsoportot hordozó vegyület például trifluor-ecetsavanhidriddel, metánszulfonil-kloriddal vagy trifluor-metánszulfonsavanhidriddel egy megfelelõ bázis, így például nátriumbisz(trimetil-szilil)-amid vagy egy aminbázis, például piridin vagy 4¹(dimetil-amino)-piridin jelenlétében tetrahidrofuránban vagy egy más alkalmas oldószerben való aktiválása és így a megfelelõ trifluor-acetil¹, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-vegyület mint köztitermék elõállítása; az aktiválócsoport eliminálása és így a megfelelõ védett 9,-dehidroepotilon elõállítása egy alkalmas bázissal, például nátrium-bisz(trimetil-szililamid)-dal, lítium-diizopropil-amiddal vagy 4¹(dimetilamino-piridin)-nel való eliminálása útján; és végül a védett köztitermék védõcsoportjának eltávolítása útján, amikor az elõállítani kívánt 9,-dehidroepotilont kapjuk. Az ezt a szintézisutat hasznosító reprezentatív példák a késõbbiekben ismertetésre kerülõ példák. 1. reakcióvázlat: Ketocsoport redukálása és eliminálás (X=S vagy O) (2) (3) (4) () (6) 6

7 Hivatkozással az alábbi 2. reakcióvázlatra, a találmány szerinti vegyületek elõállíthatók pirolitikus eliminálással is, így például úgy, hogy bisz(védett)-9-oxoepotilont aktiválunk egy bázissal, például nátriumbisz(trimetil-szilil)-amiddal, szén-diszulfiddal és metiljodiddal úgy, hogy a metil-xantát-észter képzõdjék, vagy pedig aktiválunk dimetil-tiokarbamoil-kloriddal, amikor a megfelelõ tiokarbamát képzõdik, és ezt követõen az aktivált köztiterméket megfelelõ hõmérsékleten, így például 170 C körüli hõmérsékleten hevítjük elegendõ idõn át ahhoz, hogy az aktiválócsoport eliminálódjon és a megfelelõ védett 9,-dehidroepotilonszármazékot kapjuk, amelyet azután a védõcsoport eltávolítására szolgáló mûveletnek vetünk alá, a megfelelõ 9,-dehidroepotilont kapva. A célszerûen alkalmazandó hõmérsékleteket és reakcióidõket meghatározhatjuk a szerves kémiában jártas szakemberek számára jól ismert módszerekkel. Ezt a szintézis utat hasznosító reprezentatív példákat adunk meg a késõbbiekben az 1 4. és példákban. 2. reakcióvázlat: Pirolitikus eliminálás (X=S vagy O) (3) (7) () 4 0 A következõkben bemutatásra kerülõ 3. reakcióvázlatra hivatkozással a találmány szerinti vegyületek elõállíthatók továbbá úgynevezett vinil-triflát redukcióban, például úgy, hogy egy védett 9¹oxo-epotilont egy, trifluorcsoport bevitelére alkalmas ágenssel, így például trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel, N¹(2¹piridil)- triflimiddel vagy N¹(¹klór-2-piridil)-triflimiddel reagáltatunk egy bázis, például 2,4-di-terc-butil-4-metil-piridin vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében, amikor köztitermékként a megfelelõ 9,-dehidro-9-trifluormetánszulfonil-oxi-vegyületet kapjuk. A 9¹trifluormetánszulfonil-oxi-csoport ezután redukálható például egy hidridforrással, így például egy trialkil-ammóniumformiát-sóval vagy egy trialkil-ón-hidriddel egy palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) jelenlétében, amikor a megfelelõ védett 9,- dehidroepotilont és a védõcsoport eltávolítása után az elõállítani kívánt () általános képletû 9,-dehidroepotilont kapjuk. Alternatív módon a köztitermékként használt 9,-dehidro-9-trifluor-metánszulfonil-oxivegyület szubsztituálható alkilcsoportok hozzáadása útján, így például úgynevezett vinil-triflát kondenzálási módszerekkel, például egy (8) általános képletû trifluor-metil-szulfonil-oxi-enol-származék és allil-tributilón egy katalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) és lítium-klorid jelenlétében végzett reagáltatása útján, amikor egy megfelelõ, R 1 helyén CH 2 CHCH 2 képletû csoportot hordozó (9a) általános képletû, allilszubsztituált védett 9,-dehidroepotilonszármazékot kapunk; és végül a védett 9¹szubsztituált köztitermék védõcsoportját eltávolítjuk, amikor az elõállítani kívánt (a) általános képletû 9¹szubsztituált 9,-dehidroepotilonszármazékot kapjuk. Hasonló módon egy (8) általános képletû köztitermék egy rövid szénláncú alkil-cink-reagenssel egy katalizátor, így például (tetrakisz)trifenil-foszfin-palládium(0) jelenlétében végzett reagáltatásakor R 1 helyén rövid szénláncú alkilcsoportot hordozó (9a) képletû vegyületet kapunk. Erre a szintézismódszerre reprezentatív példák találhatók a késõbbiekben az 1 4. és 26. példákban. 7

8 3. reakcióvázlat Vinil-triflát-redukálás (X=S vagy O) (2) (8) (9) (9a) () (a) A késõbbiekben bemutatott 4. reakcióvázlatra hivatkozással a találmány szerinti vegyületek elõállíthatók továbbá 9¹oxo-epotilon-származékokból nyitott gyûrûjû köztitermékek használata útján. A találmány szerinti eljárás egyik elõnyös foganatosítási módja értelmében egy (2) általános képletû epotilonszármazék 3,7-védett formáját egy redukálószerrel, így például di(izobutil)-alumínium-hidriddel (DiBAl H) reagáltatjuk olyan körülmények között, amelyek során a lakton karbonilcsoportja szelektíven redukálódik. Az így kapott nyitott gyûrûjû (11) általános képletû köztitermék alkoholos hidroxilcsoportjait ezután megvédjük, például úgy, hogy egy klór-trialkil-szilánnal vagy trialkil-szililtrifláttal szililezést végzünk egy bázis, így például imidazol vagy 2,6-lutidin jelenlétében, amikor egy megfelelõ (12) általános képletû köztiterméket kapunk. A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módja értelmében az epotilon egy 3,7-védett formáját egy redukálószerrel, így például di(izobutil)-alumínium-hidriddel (DiBAl H) reagáltatjuk olyan körülmények között, amelyek alatt mind a lakton karbonilcsoportja, mind a 9¹helyzetû oxocsoport redukálódik, megfelelõ köztiterméket adva. Az 1¹ és 1¹helyzetû hidroxilcsoportokat 4 0 szelektíven megvédjük, például úgy, hogy a megfelelõ terc-butil-dimetil-szilil-étereket állítjuk elõ terc-butildimetil-szilil-kloriddal és imidazollal való reagáltatás útján, így (13) általános képletû köztitermékeket kapva. A 9¹helyzetû hidroxilcsoport visszaoxidálható oxocsoporttá például Dess Martin-perjodinán alkalmazásával diklór-metánban, amikor a megfelelõ (12) általános képletû köztiterméket kapjuk. A (12) általános képletû köztitermék oxocsoportja átalakítható egy transz-9,-alkénné a fentiekben ismertetett módszerek bármelyikével. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja értelmében egy (12) képletû köztiterméket egy, triflátcsoport bevitelére alkalmas ágenssel, például trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel vagy N¹(2¹piridil)-triflimiddel és egy bázissal, így például nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal vagy lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk, amikor egy (14) általános képletû vinil-triflát-származékot kapunk. A vinil-triflát-származékot ezután egy hidridforrást, így például egy trialkilammónium-formiát-sót vagy egy trialkil-ón-hidridet alkalmazva, egy katalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)- palládium(0) jelenlétében redukáljuk, amikor egy megfelelõ (1) általános képletû köztiterméket kapunk. 8

9 Egy (13) általános képletû köztitermék reagáltatható egy olyan reagenssel, amely képes a 9¹helyzetû csoportot aktiválni eliminálás céljából. Így például egy (13) képletû vegyület reagáltatható trifluor-ecetsavanhidriddel, metánszulfonsav-anhidriddel vagy trifluormetánszulfonsav-anhidriddel egy alkalmas bázis, így például piridin vagy 4¹(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, amikor a megfelelõ 9¹O-trifluor-acetátot, 9¹O-metánszulfonátot, illetve 9¹O-triflátot kapjuk. Ezt követõen egy térben gátolt bázissal, például nátrium-bisz(trimetilszilil)-amiddal vagy lítium-diizopropil-amiddal végzett reagáltatás egy (1) általános képletû transz-9,-alkén-köztiterméket ad. Egy (13) általános képletû köztitermék átalakítható a megfelelõ metil-xantát-származékká egy bázissal, például nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal, szén-diszulfiddal és metil-jodiddal végzett reagáltatás útján. A köztitermék xantán a korábbiakban ismertetett pirolízis útján egy megfelelõ (1) általános képletû köztitermékké alakítható. 4. reakcióvázlat (X=S vagy O) (2) (11) (13) (12) (1) (14) A (1) általános képletû köztitermékek átalakíthatók transz-9,-dehidroepotilon-származékokká. A primer szilil-védõcsoportot eltávolíthatjuk például kámforszulfonsavval végzett kezelés útján, majd a kapott 1¹alkoholt oxidálhatjuk a megfelelõ karbonsavvá, például olyan kétlépéses módszert alkalmazva, amelynél az alkoholt elõször oxidáljuk egy amin-oxidot és katalitikus hatású tetrapropil-ammónium-perrutenátot használva, majd további oxidációt végzünk nátrium-klorittal (NaClO 2 ) végzett reagáltatás útján a megfelelõ savvá. A 1¹helyzetû hidroxilcsoportól a védõcsoport eltávolítható tetrabutil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban 0 C hõmérsékleten végzett kezelés útján, majd a makrociklus kialakítható gyûrûzárás útján, például a Yama- 9

10 guchi-reakció [1,3,-triklór-benzoil-kloriddal és trietilaminnal tetrahidrofuránban 0 C hõmérsékleten végzett reagáltatás, majd 4¹(dimetil-amino)-piridin toluollal alkotott oldatához 7 C hõmérsékleten a vegyes anhidrid hozzáadása útján] körülményei között, amikor egy (13) általános képletû védett köztiterméket kapunk A védõcsoport lehasításakor transz-9,-dehidroepotilon képzõdik. Az. reakcióvázlatra hivatkozással a találmány szerinti vegyületek elõállíthatók elszappanosítással elõállított, nyitott gyûrûjû epotilon-köztitermékek használatával. A találmány szerinti eljárás egyik elõnyös foganatosítási módja értelmében egy (2) általános képletû védett epotilonszármazékot egy védett szeko-savvá alakítunk egy hidroxiddal vagy egy észterázzal végzett kezelés útján. A savat ezután a megfelelõ terc-butilészterré alakítjuk például terc-butanol, egy karbodiimid, így például diciklohexil-karbodiimid és katalizátorként 4¹(dimetil-amino)-piridin használatával. A 1¹helyzetû hidroxilcsoportot megvédjük például szililezéssel és a 9¹helyzetû oxocsoportot a korábbiakban ismertetett módon vinil-trifláttá alakítjuk. A vinil-triflátot a korábbiakban ismertetett módon redukáljuk, és a köztitermékrõl a védõcsoportot részlegesen eltávolítjuk kámforszulfonsavat használva, amikor egy 3,7-védett-szeko-9,-dehidroepotilont kapunk. Yamaguchi módszerével végrehajtott laktonizálás, majd a védõcsoport eltávolítása után transz-9,-dehidroepotilont kapunk.. reakcióvázlat (X=S vagy O) (2) A (2) általános képletû epotilonok 3,7-védett formái átalakíthatók transz-9,-dehidroepotilon-származékokká. A szintézismódszer során egy (2) általános képletû epotilonszármazékot elszappanosításnak vetünk alá egy nyitott gyûrûjû epotilon-köztitermék elõállítása céljából, amelyet azután modifikálunk úgy, hogy egy 9,-transz-alkén-csoportot tartalmazzon, és végül laktonizálunk, amikor transz-9,-dehidroepotilont kapunk. Egy reprezentatív szintézis vázlatot mutatunk be a 6. reakcióvázlatban.

11 A 6. reakcióvázlatra hivatkozással egy (2) általános képletû 3,7-védett epotilonszármazékot elszappanosításnak vetünk alá nátrium-hidroxiddal vizes metanolban, amikor egy megfelelõ (16) általános képletû hidroxisavat kapunk. Egy (16) általános képletû hidroxisavat ezután a megfelelõ (17) metil-észterré alakítunk trimetil-szilil-diazo-metánnal végzett reagáltatás útján. Egy (17) általános képletû metil-észter hidroxilcsoportját megvédjük trimetil-szilil-klorid és trimetil-szililimidazol elegyével végzett kezelés útján, amikor egy (18) általános képletû trimetil-szilil-étert kapunk. Egy (18) általános képletû trimetil-szilil-éter 9¹helyzetû oxocsoportját ezután egy transz-9,-alkénné alakítjuk N¹(2¹piridil)-triflimiddel és nátrium-bisz(trimetil-szilil)- amiddal végzett reagáltatás útján, amikor egy (19) általános képletû vinil-triflát-származékot kapunk. Egy (19) általános képletû vinil-triflát-származék palládium(ii)-acetáttal, trifenil-foszfinnal, tributil-aminnal és hangyasavval végzett redukálása egy () általános képletû transz-9,-alként ad. Ezután egy () általános képletû köztitermék trimetil-szilil-védõcsoportját és metil-észter-csoportját eltávolítjuk nátrium-hidroxiddal, majd ezt követõen ecetsavval végzett kezelés útján, amikor egy megfelelõ (21) általános képletû hidroxilsavat kapunk, amelyet ezután laktonizálunk, egy (9) általános képletû 3,7-védett epotilonszármazékot kapva. A védõcsoport eltávolítása transz-9,-dehidroepotilont ad. 6. reakcióvázlat (X=S vagy O) (2) (16) (17) (18) (19) () (21) (9) 11

12 A transz-9,-dehidroepotilon-származékok elõállítására egy másik módszer abban áll, hogy a korábbiakban ismertetett módon elõállított (18) általános képletû, nyitott gyûrûjû trimetil-szilil-étereket kiindulási anyagként használva a 7. reakcióvázlatban bemutatott módon járunk el (az említett trimetil-szilil-éterek a 6. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elõ egyébként). A szintézis során úgy járunk el, hogy a (18) általános képletû köztitermék 9¹ketocsoportját redukáljuk, majd eliminálást végzünk a transz-9,-alkén-csoport kialakítására és végül laktonizálást, amikor transz- 9,-dehidroepotilont kapunk. Reprezentatív szintézis utat mutatunk be a 7. reakcióvázlatban. A 7. reakcióvázlatra hivatkozással a (18) általános képletû trimetil-szilil-éter nátrium-bór-hidriddel végzett redukálása a (22) általános képletû 9¹hidroxiszármazékot adja. Ezt azután elimináláshoz aktiváljuk úgy, hogy 1 egy aktiválószerrel, például trifluor-ecetsavanhidriddel, metánszulfonsav-anhidriddel vagy trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel kezelést végzünk egy alkalmas bázis, így például piridin vagy 4¹(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, amikor egy megfelelõ 9¹O-trifluor-acetátot, 9¹Ometánszulfonátot, illetve 9¹O-triflátot kapunk (23) általános képletû, aktivált köztitermékként. Ezt azután egy térben gátolt bázissal, például bisz(trimetil-szilil)-amiddal vagy lítium-diizopropil-amiddal kezeljük, amikor egy megfelelõ (24) általános képletû transz-9,-alkén köztiterméket kapunk. Ennek a trimetil-szilil-védõcsoportját és a metil-észter-csoportját eltávolítjuk nátrium-hidroxiddal, majd ecetsavval végzett kezelés útján, amikor a (21) általános képletû hidroxisavat kapjuk. A (21) általános képletû hidroxisav laktonizálásával (9) általános képletû 3,7-védett epotilont kapunk, amelybõl a védõcsoportok eltávolításával transz-9,-dehidroepotilont állítunk elõ. 7. reakcióvázlat (18) (22) (23) (24) (21) (9) A találmány szerinti vegyületek elõállíthatók a 8. reakcióvázlatban bemutatott módon totálszintézisben is. Egy (2) általános képletû keton a képletben P 1 és P 2 jelentése hidroxi-védõcsoport elõállítható például Rivkin, A. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc., 12, (03) szakirodalmi helyen ismertetett módon. Jellegzetes hidroxi-védõcsoportok közé tartoznak szilil-éterek, így például trimetil-szilil- (TMS), trietil-szilil- (TES) és terc-butil-dimetil-szilil- (TBS) éterek; észterek, például acetátok, klór-acetá- 12

13 1 tok, trifluor-acetátok vagy benzoátok; karbonátok, így például metil-karbonát, triklór-etil-karbonát (troc) vagy allil-karbonát (alloc); és acetálok, így például metoximetil- (MOM) vagy benzil-oxi-metil- (BOM) acetál. Egy elõnyös foganatosítási mód értelmében P 1 és P 2 szililéterek. Egy (2) általános képletû vegyületet egy alkalmas Wittig-ilid-vegyülettel reagáltatva egy (26) általános képletû védett vegyületet kapunk. A védõcsoportoknak ezt követõen a példákban ismertetett módon végzett eltávolítása eredményeképpen (I) általános képletû vegyületeket kapunk. A Wittig-ilid-vegyületek elõállíthatók úgy, hogy megfelelõ foszfóniumsókat egy erõs bázissal, így például nátrium-bisz(trimetil-szilil)- amiddal (NaHMDS), kálium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal (KHMDS), lítium-diizopropil-amiddal (LDA), butil-lítiummal vagy nátrium-hidriddel reagáltatunk. A foszfóniumsók elõállíthatók alkil-halogenidek triaril- vagy trialkilfoszfinokkal, így például trifenil-foszfinnal vagy tributilfoszfinnal végzett reagáltatása útján. A találmány szerinti eljárás egy elõnyös foganatosítási módja értelmében a foszfóniumsókat alkil-kloridok tributil-foszfinnal végzett reagáltatása útján állítjuk elõ. Alternatív módon a Wittig-ilid-származékok elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert más módszerekkel, például úgy, hogy alkil-difenil-foszfin-oxidokat egy erõs bázissal kezelünk. Az (I) általános képletû vegyületek elõállítására alkalmazható különbözõ foszfóniumsók elõállítására példákat fogunk megadni a késõbbiekben a kiviteli példákban. A védõcsoport lehasítása (P 1 és/vagy P 2 eltávolítása) végrehajtható a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például Greene és Wuts által a Protective Groups in Organic Synthesis címû könyv 3. kiadásában (megjelent a Wiley New York¹i kiadó gondozásában 1999-ben) ismertetett módszerekkel. Közelebbrõl, ha P 1 és P 2 szilil-étereket, például TMS, TES vagy TBS szilil-étert jelent, a védõcsoport lehasítása végrehajtható egy savval, így például hidrogén-fluorid és piridin alkotta komplexszel vagy trifluor-ecetsavval diklór-metánban végzett kezelés útján. 8. reakcióvázlat A találmány szerinti vegyületek citotoxicitás vonatkozásában szûrhetõk (szkrínelhetõk) a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. Így például a vegyületek citotoxicitása meghatározható Skehan és munkatársai által a J. Natl. Cancer Inst., 82,: (1990) szakirodalmi helyen (amelyre mint referenciára hivatkozunk) ismertetett SRB-módszerrel. Az SRB-módszer értelmében a következõkben felsorolt tenyésztett sejteket tripszinnel kezeljük, megszámoljuk és a következõkben megadott, 0 l¹re vonatkoztatott koncentrációkra hígítunk táptalajjal: MCF 7, 000; NCI/ADR¹Res, 700; NCI H4, 000; A49, 000; Skov3, 700; és SF 268, 700. A sejteket ezután 0 l/lyuk arányban 96 lyukú mikrotiterlemezekre ojtjuk. 24 órával késõbb a találmány szerinti kísérleti epotilonszármazék oldatát 0 l mennyiségben (az oldatok koncentrációja 00 nm és 0,001 nm között változik, a hígításhoz táptalajt használva) adjuk mindegyik lyukhoz. Inkubálást követõen néhány nap után a sejteket fixáljuk 0 l %¹os triklór-ecetsavval ( TCA ) 4 C hõmérsékleten egy órán át, ezután megfestjük 0,2% szulforodamin B festéket (SRB) és 1% ecetsavat tartalmazó oldattal, végül a megkötött SRB¹t extraháljuk 0 l mm Tris-bázis-oldattal. A kötött festék mennyiségét meghatározzuk 1 nm optikai sûrûség értéken, ez a mennyiség korrelálni fog a teljes sejtfehérje-mennyiséggel. A kapott adatokat elemzésnek vetjük alá szokásos statisztikai módszerekkel (így például a Synergy Software cég Reading, Pennsylvania Állam, Amerikai Egyesült Államok KALEIDA GRAF néven értékesített szoftverjével) és az IC 0 -értékeket kiszámítjuk. Különbözõ (I) általános képletû vegyületekre a citotoxicitási eredményeket a következõkben ismertetésre kerülõ 1. és 2. táblázatban adjuk meg. Látható, hogy a találmány szerinti vegyületek meglepõ módon a transz- 9,-dehidroepotilon D vegyülethez képest jó vagy akár jobb citotoxikus aktivitást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek szûrhetõk (szkrínelhetõk) tubulinpolimerizációra a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. Így például a vegyületeket vizsgálatnak vethetjük alá tubulinpolimerizáció tekintetében, Giannakakou és munkatársai által a J. Biol. Chem., 271, (1997) és/vagy az Intl. J. Cancer, 7, 7 63 (1998) szakirodalmi helyen ismertetett módszert használva. E módszer értelmében MCF- 7-sejteket növesztünk elfolyósodásig 3 mm¹es tenyésztõcsészékben, és egy találmány szerinti vegyületbõl 1 nm mennyiséggel kezeljük 0, 1 vagy 2 órán át 3 C hõmérsékleten. 2¹2 ml foszfátpufferezett sóoldattal (PBS) amely kalciumot vagy magnéziumot nem tartalmaz a sejteket kétszer mossuk, majd lízisnek 13

14 vetjük alá szobahõmérsékleten percen át 0 l lízispufferrel ( mm Tris, ph¹érték: 6,8, 1 mm MgCl 2, 2 mm EDTA, 1% Triton X 0 és proteázinhibitorok). A sejteket kidobjuk és a lizátumot 1, ml térfogatú Eppendorf-csövekbe töltjük. A lizátumokat ezután g értéknél szobahõmérsékleten 12 percen át centrifugáljuk. Ezt követõen az oldható vagy nem polimerizált (citoszolikus) tubulint tartalmazó felülúszót elválasztjuk az oldhatatlan vagy polimerizált (citoszkeletális) tubulint tartalmazó pellettõl, majd új csövekbe juttatjuk. A pelleteket ezután 0 l lízispufferrel újraszuszpendáljuk. A sejtekben a tubulin polimerizációjában bekövetkezõ változásokat úgy határozzuk meg, hogy mindegyik mintából vett aliquotok azonos térfogatát elemzésnek vetjük alá SDS-PAGE módszerrel, majd egy antitubilin antitestet (a Sigma cég szállítja) használva az immunoblott módszer szerint járunk el. Egy további aspektusában a jelen találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyület lehet szabad formában vagy ha ez megfelelõ gyógyászatilag elfogadható származékok formájában, így például a találmány szerinti vegyület valamelyik prodrugja, sója vagy észtere formájában. A találmány szerinti készítmények lehetnek bármilyen alkalmas formában, így például szilárd, félig szilárd vagy folyékony formában vagy aeroszol formájában. Ilyen vonatkozásban utalunk a Pharmaceutical Dosage Forms és Drug Delivery Systems címû könyv. kiadására, amely Lippicott Williams & Wilkins kiadó gondozásában 1991-ben jelent meg. Általában egy találmány szerinti készítmény tartalmaz egy vagy több találmány szerinti vegyületet mint hatóanyagot egy szerves vagy szervetlen hordozóanyaggal vagy segédanyaggal keverékben, az utóbbiak alkalmasak lehetnek externális, enterális vagy parenterális alkalmazásra. A hatóanyag összekeverhetõ például hagyományos nem toxikus, például tabletták, pelletek, kapszulák, kúpok, pesszáriumok, oldatok, emulziók és szuszpenziók elõállítására alkalmas hordozóanyagokkal. A találmány szerinti készítményekben hasznosítható, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet, glükózt, laktózt, gumiarábikumot, zselatint, mannitot, keményítõpasztát, magnézium-triszilikátot, talkumot, kukoricakeményítõt, keratint, kolloid szilícium-dioxidot, burgonyakeményítõt, karbamidot és más alkalmas, szilárd, félig szilárd, cseppfolyós vagy aeroszol formájú készítmények elõállítására alkalmas hordozóanyagokat. A készítmények tartalmazhatnak továbbá járulékosan stabilizáló¹, sûrítõ- és/vagy színezõágenseket és illatanyagokat. Egy elõnyös kiviteli alakjuk értelmében az egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó kompozíciók mentesen lehetnek Cremophortól. A BASF német cég által gyártott Chremophor olyan polietoxilezett törökvörös olaj, amelyet jellegzetesen hasznosítanak mint felületaktív anyagot rosszul oldódó hatóanyagokból gyógyászati készítmények elõállításánál. Minthogy azonban a Chremophor allergikus reakciókat okozhat, elõnyösek az olyan készítmények, amelyekben a Chremophor mennyisége minimális vagy egyszerûen a Chremophor nincs jelen. Hatóanyagként epotilon A vagy B vegyületet, ugyanakkor Chremophort nem tartalmazó készítményeket ismertetnek például a WO 99/39694 számú nemzetközi közrebocsátási iratban (erre mint referenciára hivatkozunk), mely készítmények alkalmasak a találmány szerinti vegyületek hasznosítására is. Így például ezek a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy találmány szerinti vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, például alkoholokkal (így például etanollal), glikolokkal (így például propilénglikollal), polioxi-etilén-származékokkal, így például polietilénglikolokkal (PEG), polioxi-etilén-szorbitán-monoészterekkel (például az ICI America által Tween márkanéven szállítottakkal) és polietilénglikol-12-hidroxi-sztearátokkal (például a BASF német cég Solutol márkanéven szállított 6 molekulatömegû polietilénglikoljával) vagy közepes lánchosszúságú trigliceridekkel (például a Huls német cég által Miglyol márkanéven szállított trigliceridekkel) kombinációban. Egy elõnyös kiviteli alakjuk értelmében a találmány szerinti vegyületek valamely (I) általános képletû vegyülettel együtt etanolt, propilénglikolt és Tween 80 márkanevû felületaktív anyagot tartalmaznak. Más elõnyös kiviteli alakjuk értelmében a találmány szerinti készítmények valamely (I) általános képletû vegyülettel kombinációban etanolt, propilénglikolt és Solutol HS 1 márkanevû anyagot tartalmaznak. Alternatív módon a Chremophortól mentes találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak legalább egy ciklodextrint, és egy még elõnyösebb kiviteli alak értelmében a ciklodextrin hidroxialkil- -ciklodextrin vagy szulfo-alkil- -ciklodextrin lehet, és egy még inkább elõnyös kiviteli alak értelmében hidroxi-propil- -ciklodextrin vagy szulfo-butil- -ciklodextrin. Még inkább elõnyös kiviteli alakok azok, amelyeknél a hordozóanyag tartalmaz egy olyan hidroxi-propil- -ciklodextrint, amelynél a szubsztitúciós fok legalább mintegy 4,6%, még elõnyösebben legalább mintegy 6,%. A találmány szerinti készítmények egy még specifikusabb kiviteli alakjuk értelmében a hordozóanyag olyan hidroxi-propil- -ciklodextrint tartalmaz, amelynek szubsztitúciós foka mintegy 4,6% és mintegy 6,% közötti. A találmány szerinti készítmények egy további elõnyös kiviteli alakjuk szerint valamely (I) általános képletû vegyületet, egy alkoholt, egy glikolt és egy ciklodextrint tartalmaznak. Egyes elõnyös kiviteli alakoknál a készítmény valamely (I) általános képletû vegyületet, etanolt, propilénglikolt és egy ciklodextrint tartalmaz. Egy másik elõnyös kiviteli alak értelmében a találmány szerinti készítmények egy (I) általános képletû vegyületet mintegy % és mintegy % közötti mennyiségû etanollal, mintegy 1% és mintegy % közötti mennyiségû propilénglikollal és mintegy % és mintegy % közötti mennyiségû ¹ciklodextrinnel együtt tartalmaznak. Egy különösen elõnyös kiviteli alak értelmében a készítmény valamely (I) általános képletû vegyülettel együtt mintegy 7% etanolt, mintegy 3% propilénglikolt és mintegy 12% ¹ciklodextrint tartalmaz. 14

15 Amennyiben lehetséges, a találmány szerinti vegyületekbõl gyógyászati készítmények készíthetõk mikrokapszulák és/vagy nanorészecskék formájában. Az ilyen típusú készítmények elõállítására általános módszereket ismertetnek a következõ szakirodalmi helyeken: Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy (a könyv megjelent Donbrow, Max. kiadásában a CRC Press kiadónál 1992-ben); 118, és számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; ezekre mint referenciákra hivatkozunk. A fajlagos felületnek a térfogatra vonatkoztatott aránya növelése útján ezek a gyógyászati készítmények lehetõvé teszik olyan vegyületek orális beadását, amelyek egyébként nem lennének alkalmas orális beadásra. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elõállíthatók más olyan ismert módszerekkel, amelyeket már korábban alkalmaztak alacsony oldékonyságú hatóanyagok esetében. Így például a találmány szerinti vegyületek elkészíthetõk a WO 98/ és WO 00/71163 számú nemzetközi közrebocsátási iratokban (ezekre mint referenciákra hivatkozunk) ismertetett módon mint E¹vitaminnal vagy ennek PEG-kezelt származékával képzett emulziók formájában. Jellegzetesen a hatóanyagot feloldjuk etanolt (elõnyösen kevesebb mint 1 vegyes% etanolt) tartalmazó vizes oldatban, majd E¹vitamint vagy ennek PEG-kezelt változatát adagoljuk. Az etanolt ezután eltávolítjuk elõ-emulzió képzése céljából, amelybõl azután intravénás vagy orális beadásra alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elõ. Alternatív módon a találmány szerinti vegyületek kapszulázhatók liposzómákkal. A szakirodalomból jól ismertek liposzómák mint hatóanyagok kijuttatására alkalmas hordozóanyagok elõállítására módszerek. Ilyen módszereket ismertetnek például az , és számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban (ezekre mint referenciákra hivatkozunk), amelyek egy másik viszonylag alacsony oldékonyságú rákellenes hatóanyag, a taxol elõállítására vonatkoznak, valamint a WO 01/412 számú nemzetközi közrebocsátási iratban (erre mint referenciára hivatkozunk), amely az epotilon B vegyületre vonatkozik. A hasznosítható különbözõ lipidek közül a találmány szerinti gyógyászati készítmények esetén elõnyös lipidek epotilont kapszulázó liposzómák elõállítására például a foszfatidil-kolin és a polietilénglikollal derivatizált diszteraril-foszfatidiletanol-amin. Egy további elõnyös kiviteli alakjuk értelmében a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak polimereket, így például biopolimereket vagy biokompatibilis (szintetikus vagy a természetben elõforduló) polimereket. A biokompatibilis polimereket mint biológiailag lebontható vagy biológiailag nem lebontható polimereket kategorizáljuk. A biológiailag lebontható polimerek lebomlanak in vivo a kémiai összetétel, az elõállítási eljárás és/vagy az implantátumszerkezet függvényében. A szintetikus polimerekre illusztratív példaképpen megemlíthetünk polianhidrideket, polihidroxisavakat (így például politejsavat), poliglikolsavakat és ezek kopolimerjeit, valamint poliésztereket, poliamidokat, poliortoésztereket és egyes polifoszfazéneket. A természetben elõforduló polimerekre illusztratív példaként utalhatunk a fehérjékre és poliszacharidokra, így például a kollagénre, hialuronsavra, albuminra és zselatinra. Egy további elõnyös kiviteli alak értelmében a találmány szerinti vegyületek összekapcsolhatók vízoldékonyságot fokozó polimerekkel. Az e célra alkalmazható polimerekre reprezentatív példaként megemlíthetjük a polietilénglikolt, poli(d¹glutaminsav)¹at, poli(l¹glutaminsav)¹at, poli(d¹aszparaginsav)¹at, poli(l¹aszparaginsav)¹at és ezek kopolimerjeit. Elõnyösek a mintegy 000 és mintegy közötti molekulatömegû poliglutaminsavak, még elõnyösebbek a mintegy 000 és mintegy közötti molekulatömegûek és a leginkább elõnyösek a mintegy 000 és mintegy 000 közötti molekulatömegûek. A polimer egy észterkötésen át van kapcsolva egy találmány szerinti vegyület egy vagy több hidroxilcsoportjához lényegében az számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (erre mint referenciára hivatkozunk) ismertetett módszer szerint. Elõnyös kapcsolódási helyek közé tartoznak a 3¹ és 7¹helyzetû hidroxilcsoportok. Egy további kiviteli alakjuk szerint a találmány szerinti vegyületek egy monoklonális antitesthez lehetnek kapcsolva. Ez a megközelítés vagy stratégia lehetõvé teszi azt, hogy a találmány szerinti vegyületek specifikus célokat vegyenek célba. A konjugált antitestek kialakítására és alkalmazására általános módszereket ismertetnek a Grossbard, Michael L. szerkesztésében 1998-ban megjelent Monoclonal Antibody-Based Therapy of Cancer címû könyvben (erre mint referenciára hivatkozunk). Egyetlen dózisegységet alkotó találmány szerinti készítményben a hatóanyag mennyisége változhat a kezelendõ egyedtõl és a beadás konkrét módjától függõen. A találmány szerinti vegyületek terápiás dózisának nagysága változhat a kezelendõ állapot jellegétõl és súlyosságától, a konkrét esetben alkalmazott hatóanyagtól és ennek beadási módjától. Általában rák elleni aktivitás esetén a napi dózistartomány emlõsöknél 1 testtömeg-kg¹ra vonatkoztatva 0,001 mg és 0 mg, elõnyösen 0,01 mg és 80 mg és a leginkább elõnyösen 0,1 mg és 70 mg közötti, egyszeres vagy többszörös beadással. Egyes szokatlan esetekben szükség lehet 0 mg/kg értékûnél nagyobb dózisok beadására. A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel hiperproliferatív megbetegedéseket, például rákot kezelhetünk jellegzetesen, de nem szükségszerûen egy emlõsben. A találmány szerinti vegyületek elõnyösen felhasználhatók a fej és a nyak rákos megbetegedései, így például a fej, a nyak, az orrüreg, orrmelléki üregek, orrgarat, a szájüreg, szájgarat, garat, a garat alsó része, nyálmirigyek és krómaffin daganatok (paragangliómák) kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a máj és az epevezetékek rákos megbetegedései, közelebbrõl hepatocelluláris karcinóma kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá a belsõ szervek rákos megbetegedései, 1

16 közelebbrõl vastagbélrák kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá petefészekrák kezelésére, kissejtes és nem kissejtes tüdõrák kezelésére, mellrák kezelésére, valamint szarkómák, így például fibroszarkóma, rosszindulatú rostos hisztiocitoma, embrionális rhabdomysoszarkóma, leiomyso-szarkóma, neurofibro-szarkóma, oszteoszarkóma, ízületi hártya szarkóma, liposzarkóma és alveoláris (fog, tüdõ, mirigy) lágyrészi szarkóma kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá a központi idegrendszer neoplazmái kezelésére, közelebbrõl agyi rák kezelésére. A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók ugyanakkor limfómák kezelésére, ezekre példaképpen a következõket említhetjük: Hodgkin-féle limfóma, limfoplazmacitoid limfóma, follikuláris limfóma, a nyálkahártyával kapcsolatos limfoid szövet limfóma, agyköpenysejt-limfóma, B¹vonalú nagysejtes limfóma, Burkitt-féle limfóma és T¹sejtes anaplasztikus nagycellás limfóma. A találmány szerinti vegyületek beadhatók ilyen kezelést igénylõ egyedeknek terápiásan hatásos mennyiségben, a kezelés során legalább egy hatóanyagot vagy készítményt használva. Az egyed kezelése ismételhetõ attól függõen, hogy a rák megállításáról (azaz a további növekedés megakadályozásáról) vagy megszüntetésérõl van szó. Klinikai gyakorlatban a cél a rákos növekedések méretének vagy számának csökkentése és/vagy a rákos megbetegedésekkel együtt járó szimptómák csökkentése (amennyiben ez kívánatos). Patológiásan a kezelés a következõk közül legalább egyet fogja eredményezni: a rákos sejtek szaporodásának gátlása, a rák vagy tumor méretének csökkenése, további áttétek megelõzése és a tumor angiogenezisének gátlása. A találmány szerinti vegyületek és készítmények alkalmazhatók kombinációs terápiákban, egy vagy több más kívánatos terápiás vagy orvosi módszerrel egyidejûleg, azt megelõzõen vagy azt követõen. A kombinációs kezelés esetén a terápiák és módszerek közelebbi kombinációja figyelembe fogja venni a terápiák és/vagy módszerek összeférhetõségét és az elérendõ terápiás hatást. Célszerûen alkalmazható kombinációkra példaképpen megemlíthetjük valamelyik találmány szerinti vegyület és a következõ vegyületek közül egy vagy több kombinációját: aza-citidin, kladribin, citarabin, floxuridin, fludarabin-foszfát, gemcitabin, pentosztatin, uracil-mustár vagy egy nukleozidanalóg, így például ¹fluor-uracil ( FU ) vagy ennek valamelyik prodrugja, így például az -dezoxi--fluor-n-[(pentil-oxi)-karbonil]-citidin (kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ XELODA márkanéven a Roche, svájci, bázeli cégtõl), amely az ¹dezoxi--fluor-uridin ( -DFUR) orálisan beadható szisztemikus prodrugja és így in vivo ¹fluoruracillá alakul át. Egy további kiviteli alak értelmében a találmány szerinti vegyületek és készítmények egy másik rákellenes szerrel vagy módszerrel kombinációban alkalmazhatók. Az ilyen további rákellenes szerekre illusztratív példaként, korlátozás nélkül megemlíthetjük a következõket: (i) alkilezõszerek, így például meklór-etamin, klór-ambucil, ciklofoszfamid, melfalán vagy ifoszfamid; (ii) antimetabolitok, így például metotrexát; (iii) mikrotubulust stabilizáló ágensek, így például vinblasztin, paklitaxel, docetaxel és diszkodermolid; (iv) angiogenezisinhibitorok; és (v) citotoxikus antibiotikumok, így például doxorubicin (adriamicin), bleomicin és mitomicin. Más rákellenes módszerekre a következõ példákat említhetjük: (i) sebészeti beavatkozás; (ii) radioterápia; és (iii) fotodinamikus terápia. Egy további kiviteli alak értelmében a találmány szerinti vegyületek és/vagy készítmények hasznosíthatók kombinációban egy olyan ágenssel vagy módszerrel, amely csökkenti a találmány szerinti vegyületek vagy készítmények potenciális mellékhatásait, így például a hasmenést és hányást. A hasmenés kezelhetõ például hasmenés elleni szerekkel, így például opioidokkal (például kodeinnel, difenoxiláttal, difenoxinnal vagy loeramiddal), bizmut-szubszaliciláttal és oktreotiddal. A hányás és hányinger kezelhetõ antiemetikus ágensekkel, így például dexametazonnal, metoklopramiddal, difenil-hidraminnal, lorazepámmal, ondanszetronnal, proklór-perazinnal, tietil-perazinnal és dronabinollal. Olyan készítmények esetén, amelyek polietoxilezett törökvörös olajat, például Chremophor márkanevût tartalmaznak, elõkezelést végezhetünk kortikoszteroidokkal, így például dexametazonnal és metilprednizolonnal és/vagy H 1 -antagonistákkal, például difenil-hidramin-hidrokloriddal és/vagy H 2 -antagonistákkal abból a célból, hogy az anafilaxist elõsegítsük. A találmány szerinti vegyületek és/vagy készítmények hasznosíthatók olyan, nem rákos rendellenességek kezelésére, amelyek a sejtek hiperproliferációjával, azaz túlburjánzásával jellemezhetõk. A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók például pszoriázis vagy övsömör kezelésére, amely egy olyan állapot, melyet a bõrt felépítõ keratinociták sejtes hiperproliferációja jellemez, amelynek során hámló sérülések képzõdnek. E módszer abban áll, hogy valamelyik találmány szerinti vegyületbõl vagy készítménybõl terápiásan hatásos mennyiséget adunk be övsömörtõl szenvedõ egyednek. A beadás szükség szerint ismételhetõ a sérülések számának és súlyosságának csökkentésére vagy a sérülések megszüntetésére. Klinikai körülmények között ez a módszer a bõrsérülések méretének vagy számának csökkenését, a bõrszimptómák (fájdalom, égés és a sérült bõr vérzése) megszûnését és/vagy az együtt járó szimptómák (az ízületek vörössége, melegedése, duzzadása, hasmenés és alhasi fájdalom) csökkenését eredményezi. Patológiásan e módszer alkalmazása az alábbiak legalább egyikét eredményezi: a keratinociták szaporodásának gátlása, a bõrgyulladás csökkentése (például a következõkre hatva: növekedési faktorok, antigénprezentáció, reaktív oxigénspecieszek és mátrix metalloproteinázok termelése) és dermális angiogenezis gátlása. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a sclerosis multiplex kezelésére, amely az agyban fokozatos demyelinációval jellemezhetõ állapot. Bár a myelin elvesztésében szerepet játszó pontos folyamatokat nem értjük, növekedés áll be az asztrociták szaporodá- 16

17 sában és felhalmozódásában a myelinbomlással jellemezhetõ régiókban. Ezeken a helyeken makrofágszerû aktivitás és fokozott proteázaktivitás észlelhetõ, ami legalább részben felelõssé tehetõ a myelinburok lebomlásáért. A találmány szerinti vegyületbõl vagy gyógyászati készítménybõl terápiásan hatásos mennyiséget adunk be sclerosis multiplexben szenvedõknek. Ez a beadás szükség szerint ismételhetõ az asztrocita szaporodás gátlására és/vagy a motoros funkció romlásának súlyossága enyhítésére és/vagy a betegség krónikus elõrehaladása megelõzésére vagy gyengítésére. Klinikailag ez a kezelés a következõ eredményeket hozza: javulás a látás szimptómáiban (látásvesztés, kettõs látás), járási rendellenességekben (gyengeség, axiális instabilitás, érzékenységcsökkenés, görcsösség, hiperreflexia, jobbkezesség elvesztése), a felsõ végtagok diszfunkcióiban (gyengeség, görcsösség, érzékenységcsökkenés), a hólyagdiszfunkcióiban (hirtelen vizelési inger, vizelet-visszatartási nehézség, vizelés halogatása, tökéletlen ürítés), továbbá a depresszió, emocionális labilitás és kognitív képességek romlása tekintetében. Patológiailag ez a kezelés a következõ jelenségek közül egy vagy több csökkenéséhez vezet: például myelinveszteség, a vér/agy gát megszûnése, mononukleáris sejtek perivaszkuláris infiltrációja, immunológiai abnormalitások, gliotikus varratképzõdés és asztrocitaszaporodás, metalloproteináz képzõdése és lecsökkent ingervezetési sebesség. A találmány szerinti vegyületek és/vagy gyógyászati készítmények felhasználhatók reumás ízületi gyulladás kezelésére, amely egy összetett krónikus, visszatérõ, gyulladásos megbetegedés, mely néha az érintett ízületek sérüléséhez és ízületmerevséghez vezet. A reumás ízületi gyulladásra jellemzõ az ízületi hártya jelentõs megvastagodása, mely hártya bolyhos kinövéseket képez, amelyek az ízületek közötti térbe nyúlnak, miáltal az ízületi hártyák rétegezõdése (az ezeket alkotó sejtek túlburjánzása), fehérvértesteknek (makrofágok, limfociták, plazmasejtek és nyiroktüszõk) az ízületi hártyába való behatolása ( ízületi hártyagyulladás ) és az ízületi hártyán belül a fibrin lerakódása sejtnekrózissal alakulnak ki. E folyamat eredményeképpen képzõdött szövetet pannus -nak hívják, és esetlegesen a pannus növekedése kitölti az ízületek közötti teret. A pannus hatására új véredények széles körû hálózata fejlõdik ki az ízületi hártya képzõdéséhez elengedhetetlen érképzõdés folyamata során. A pannus-szövet sejtjeibõl bontó enzimek [mátrix metalloproteinázok (például kollagenáz vagy sztromelizin) és a gyulladási folyamat más közvetítõi (például hidrogén-peroxid, szuperoxidok, lizoszomális enzimek és az arachidonsav metabolizmusának termékei)] szabadulnak fel, ami a porcszövet fokozatos lebomlásához vezet. A pannusszövet behatol az ízületi porcba, ami a porcszövet eróziójához és fragmentálódásához vezet. Esetlegesen a porc alatti csont eróziója lép fel, a vonatkozó ízület rostos ízületmerevségével és végül csontos ízületmerevséggel együtt. A találmány szerinti vegyületeket és/vagy gyógyászati készítményeket terápiásan hatásos mennyiségben beadva egy érintett egyednek a reumás ízületi gyulladás kezelhetõ. Az ilyen beadás szükség szerint ismételhetõ az ízületi hártya sejtjei szaporodásának gátlására és/vagy az érintett ízületek mozgóképessége romlásának enyhítésére és/vagy a betegség elõrehaladása megelõzésére vagy gyengítésére. Klinikailag ez a kezelés a következõ eredményeket hozza: (i) a szimptómák (fájdalom, az érintett ízületek duzzadása és érzékenysége; reggeli merevség, gyengeség, fáradtság, anorexia, súlyveszteség) súlyosságának csökkenése; (ii) a betegség klinikai jellemzõiben (az ízületi kapszula vastagodása, ízületnedvi hipertrófia, ízületi bevérzés, lágyszövet-összehúzódások, lecsökkent mozgástávolság, ízületmerevedés és rögzült ízületdeformálódás) a súlyosság csökkenése; (iii) a betegség ízületen kívüli megjelenési formáiban (reumás csomócskák, érgyulladás, pulmonáris csomócskák, szövetközi fibrózis, szívburokgyulladás, felszínes ínhártyagyulladás, szivárványhártya-gyulladás, Felty-féle szindróma, oszteoporózis) csökkenés; (iv) a betegség ki nem újulása, illetve a szimptómáktól mentes idõszakok gyakoriságának és hosszának növekedése; (v) a rögzült károsodás és mozgáskorlátozottság megelõzése és/vagy (vi) a betegség krónikus lefolyásának megelõzése/enyhítése. Patológiailag ez a kezelés a következõ jelenségek közül egy vagy több megjelenéséhez vezet: (i) a gyulladásos válaszreakciók csökkenése; (ii) a gyulladáskeltõ citokinok (például IL 1, 1Nfa, FGF, VEGF) aktivitásának megszakítása; (iii) az ízületi hártyaburjánzás gátlása; (iv) a mátrix metalloproteinázok aktivitásának gátlása és/vagy az érképzõdés gátlása. A találmány szerinti vegyületek és/vagy gyógyászati készítmények hasznosíthatók atherosclerosis és/vagy restenosis (ismétlõdõ szûkület) kezelésére, közelebbrõl olyan betegeknél, amelyek ilyen típusú elzáródása kezelve lehet endovaszkuláris sztenttel. Az atherosclerosis olyan krónikus érbetegség, amelynél az érfalban lévõ normális vaszkuláris simaizomsejtek (angolul: vascular smooth muscle cells vagy rövidítve: VSMC) amelyek normál körülmények között a véráramlást szabályozó érfeszültséget vagy értónust ellenõrzik közül néhány megváltoztatja jellegét és rákszerû viselkedést kezd mutatni. Ezek a VSMC¹k abnormálisan szaporodóvá válnak, olyan anyagokat (növekedési faktorokat, szöveteket bontó enzimeket és más fehérjéket) termelnek, amelyek képessé teszik ezeket a sejteket a véredények belsõ falába hatolni és ott szétterjedni, ezáltal gátolva a véráramot és azt a véredényt abnormálisan hajlamossá téve a helyi vérrögképzõdés útján bekövetkezõ teljes elzáródásra. A restenosis, korrektív mûveletek után utáni szûkület vagy artériaszûkület újbóli megjelenése, az atherosclerosis felgyorsult formája. A találmány egyik aspektusa értelmében valamelyik találmány szerinti vegyület és/vagy gyógyászati készítmény terápiásan hatásos mennyiségével egy sztent bevonható, és a sztent egy, atherosclerosisban szenvedõ egyed beteg artériájába bejuttatható. Egy sztentnek egy vegyülettel való bevonására szolgáló módszerek ismertetésre kerültek a és számú amerikai egyesült államokbeli szaba- 17

18 dalmi leírásokban, amelyekre referenciaként hivatkozunk. Klinikailag ez a kezelés a következõ eredményeket hozza: (i) megnövekedett arteriális véráram; (ii) a betegség klinikai jelei súlyosságának csökkenése; (iii) a restenosis arányának csökkenése; vagy (iv) az atherosclerosis krónikus lefolyásának megelõzése/enyhítése. Patológiailag ez a kezelés a következõ jelenségek közül egy vagy több megjelenéséhez vezet a sztent implantálásának helyén: (i) a gyulladásos válaszreakciók csökkenése; (ii) a VSMC¹k mátrix metalloproteinázok általi kiválasztásának gátlása; (iii) a simaizomsejtek akkumulálódásának gátlása; és (iv) a VSMC fenotipikus differenciálódásának gátlása. Sejttúlburjánzással jellemzett rákos vagy nem rákos megbetegedésben szenvedõknek beadandó dózisok szintje nagyságrendileg mintegy 1 mg/m 2 és mintegy 0 mg/m 2 közötti, ez a dózis beadható bóluszként (bármely alkalmas beadási módon) vagy folyamatos infúzióként (például 1 órás, 3 órás, 6 órás, 24 órás, 48 órás vagy 72 órás beadási idõvel) hetente, minden második héten vagy minden harmadik héten, szükség szerint. Szakember számára azonban érthetõ, hogy bármely konkrét beteg esetén a specifikus dózisszint számos tényezõtõl fog függeni. Ezek közé a tényezõk közé tartozik a konkrét esetben alkalmazott vegyület aktivitása; a kezelt egyed kora, testtömege, általános 1. összehasonlító példa 3,7-Diol megvédése 1 2 egészségi állapota, neme és étrendje; a hatóanyag beadásának idõpontja és módja, továbbá kiválasztásának sebessége; az a kérdés, hogy a kezelés során hatóanyag-kombináció kerül¹e felhasználásra; és a kezelendõ állapot súlyossága. A dózisszintek mintegy mg/m 2 és mintegy mg/m 2, elõnyösen mintegy mg/m 2 és 7 mg/m 2 és még elõnyösebben mintegy 1 mg/m 2 és mintegy 0 mg/m 2 között változhatnak, minden harmadik héten való beadással szükség és elfogadhatóság szerint. A dózisszintek mintegy 1 mg/m 2 és mintegy mg/m 2, elõnyösen mintegy mg/m 2 és 7 mg/m 2 és még elõnyösebben mintegy 2 mg/m 2 és mintegy 0 mg/m 2 között változhatnak, minden második héten való beadással szükség és elfogadhatóság szerint. A dózisszintek mintegy 1 mg/m 2 és mintegy 0 mg/m 2, elõnyösen mintegy mg/m 2 és 0 mg/m 2 és még elõnyösebben mintegy mg/m 2 és mintegy 2 mg/m 2 között változhatnak, minden héten egyszeri beadással szükség és elfogadhatóság szerint. A dózisszintek mintegy 0,1 mg/m 2 és mintegy 2 mg/m 2, elõnyösen mintegy 0, mg/m 2 és 1 mg/m 2 és még elõnyösebben mintegy 1 mg/m 2 és mintegy mg/m 2 között változhatnak, napi egyszeri beadással szükség és elfogadhatóság szerint. A fentiekben a találmányt részletesen ismertettük, a következõ példákat illusztrálás céljából adjuk meg. (1) (2) 4 0 3,7-bisz-O-(Trietil-szilil)-9-oxo-epotilon D [(2) általános képletû vegyület, R=Me; P=Et 3 Si] A környezet hõmérsékletén 9¹oxo-epotilon D és 2,6-lutidin diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk klór-trietil-szilánt, majd a kapott reakcióelegyet addig keverjük, míg a reakció lényegében teljessé nem válik, ami meghatározható a szerves szintetikus kémiában jól ismert módszerekkel [például vékonyréteg-kromatográfiával (angolszász rövidítéssel: TLC ) vagy folyadékkromatográfiával (angolszász rövidítéssel: LC ) végzett követés útján], jellegzetesen egy éjszakán át tartó keverésre van szükség. A terméket tartalmazó oldatot ezután diklór-metánnal hígítjuk, majd ezt követõen egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és szárazra pároljuk. Az elõállítani kívánt terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, alkalmas oldószer-rendszert, így például etil-acetát hexánban képzett gradiensét használva. 2. összehasonlító példa 3,7-bisz-O-(terc-Butil-dimetil-szilil)-9-oxo-epotilon D [(2) általános képletû vegyület, R=Me; P=tBuMe 2 Si] Az 1. példában ismertetett módszerrel analóg módon 9¹oxo-epotilon D és 2,6-lutidin oldatához a környezet hõmérsékletén hozzáadunk terc-butil-dimetil-szililtrifluor-metánszulfonátot, majd egy éjszakán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etil-acetát gradiensét használva hexánban. 18

19 3. összehasonlító példa 3,7-bisz-O¹(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil)-9-oxoepotilon D [(2) általános képletû vegyület; R=Me; P=CO 2 CH 2 CCl 3 ] 4. összehasonlító példa 3,7-bisz-O¹(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil)-8-epi-9- oxo-epotilon D 80 mg 9¹oxo-epotilon D 1, ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 134 mg 2,2,2-triklór-etil-klór-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén 16 órán át állni hagytuk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk, majd egymás után telített vizes ammónium-klorid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradék szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítása után, % etilacetátot tartalmazó hexán használva eluálószerként 162 mg mennyiségben a címadó vegyületet kaptuk termékként.. összehasonlító példa II. 1. módszer: Ketocsoport redukálása és eliminálás 1 2 0,0 g (0,198 mmol) 9¹oxo-8-epi-epotilon D 2,0 ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 0,27 ml (0,4 g, 1,980 mmol) 2,2,2-triklór-etil-klór-formiátot, majd ezt követõen 0,002 g (0,0 mmol) dimetil-aminopiridint. Az így kapott oldatot szobahõmérsékleten 14 órán át kevertük, majd megosztottuk ml etil-acetát és ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist ezután ¹ ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal kétszer és ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, ezt követõen nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá szilikagélen, eluálószerként % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Így 0,12 g (74%) mennyiségben színtelen olajként a terméket kaptuk. (2) (3) (4) () (6) 19

20 1. lépés: Ketocsoport redukálása 3,7-bisz-O-(Trietil-szilil)-9-hidroxi-epotilon D [(3) általános képletû vegyület; R=Me; P=Et 3 Si; X=S] 0 C hõmérsékleten 3,7-bisz-O-(trietil-szilil)-9-oxoepotilon D metanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ekvivalens nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott oldatot 0 C hõmérsékleten percen át keverjük és ezután telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves anyagokat etil-acetáttal végzett extrahálással elkülönítjük, majd az extraktumokat összeöntjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva a terméket kapjuk. 6. összehasonlító példa 3,7-bisz-O-(Terc-butil-dimetil-szilil)-9-hidroxiepotilon D [(3) általános képletû vegyület; R=Me; P=tBuMe 2 Si; X=S] 0 C hõmérsékleten 3,7-bisz-O-(terc-butil-dimetilszilil)-9-oxo-epotilon D metanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ekvivalens nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott oldatot 0 C hõmérsékleten percen át keverjük és ezután telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves komponenseket etil-acetáttal végzett extrahálással elkülönítjük, majd az extraktumokat egyesítésük után nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva a terméket kapjuk. 7. összehasonlító példa 3,7-bisz-O¹(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil)-9-hidroxiepotilon D [(3) általános képletû vegyület; R=Me; P=CO 2 CH 2 CCl 3 : X=S] 0 C hõmérsékleten 3,7-bisz-O¹(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-9-oxo-epotilon D metanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ekvivalens nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott oldatot ugyanezen a hõmérsékleten percen át keverjük és ezután telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves komponenseket etil-acetáttal végzett extrahálással elkülönítjük, majd az extraktumok kombinálása után nátrium-szulfát fölött szárítást, szûrést és csökkentett nyomáson bepárlást végzünk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva a cím szerinti vegyületet kapjuk összehasonlító példa 3,7-bisz-O¹(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil)-8-epi-9- hidroxi-epotilon D 0,12 g (0,131 mmol) 3,7-bisz-O¹(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-8-epi-9-oxo-epotilon D 2,0 ml metanollal készült oldatához 0 C hõmérsékleten hozzáadtunk 0,00 g (0,131 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott oldatot 0 C hõmérsékleten percen át kevertük, ezután pedig 1 ml telített vizes ammónium-kloridoldatot adtunk hozzá. Ezt követõen a szerves komponenseket elkülönítettük 1¹1 ml etil-acetáttal háromszor végzett extrahálás útján, majd az extraktumokat kombináltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és csökkentett nyomáson bepároltuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva színtelen olajként 3,7-bisz-O¹(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-8-epi- 9-hidroxi-epotilon D vegyületet kaptunk. 9. összehasonlító példa 2. lépés: Aktiválás 3,7-bisz-O-(Trietil-szilil)-9-(metánszulfonil-oxi)- epotilon D [(4) általános képletû vegyület; R=Me; P=Et 3 Si; X=S; Y=MeSO 2 O] 3,7-bisz-O-(Trietil-szilil)-9-hidroxi-epotilon D és 4¹(dimetil-amino)-piridin diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk metánszulfonil-kloridot, majd 12 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet diklórmetánnal hígítjuk, majd egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etilacetát gradiensét használva hexánban.. összehasonlító példa 3,7-bisz-O-(terc-Butil-dimetil-szilil)-9- (metánszulfonil-oxi)-epotilon D [(4) általános képletû vegyület; R=Me; P=tBuMe 2 Si; X=S; Y MeSO 2 O] 3,7-bisz-O-(terc-Butil-dimetil-szilil)-9-hidroxi-epotilon D és 4¹(dimetil-amino)-piridin diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk metánszulfonil-kloridot, majd 12 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etil-acetát gradiensét használva hexánban.

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Szabadalmi igénypontok

Szabadalmi igénypontok l Szabadalmi igénypontok l. A dihidroxi-nyitott sav szimvasztatin amorf szimvasztatin kalcium sója. 5 2. Az l. igénypont szerinti amorf szimvasztatin kalcium, amelyre jellemző, hogy röntgensugár por diffrakciós

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000074T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 4 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7796 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

szerotonin idegi mûködésben szerpet játszó vegyület

szerotonin idegi mûködésben szerpet játszó vegyület 3 2 2 3 2 3 2 3 2 2 3 3 1 amin 1 amin 2 amin 3 amin 2 3 3 2 3 1-aminobután butánamin n-butilamin 2-amino-2-metil-propán 2-metil-2-propánamin tercier-butilamin 1-metilamino-propán -metil-propánamin metil-propilamin

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008536T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717379 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 80947 (22) A bejelentés napja: 2006.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004794T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 794 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 291297 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

1. feladat. Versenyző rajtszáma:

1. feladat. Versenyző rajtszáma: 1. feladat / 4 pont Válassza ki, hogy az 1 és 2 anyagok közül melyik az 1,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-glükózamin hidroklorid! Rajzolja fel a kérdésben szereplő molekula szerkezetét, és értelmezze részletesen

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 915 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 005 915 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU0000091T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 91 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73290 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 99 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 700707 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 498 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 498 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007498T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 498 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 712982 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 731998 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 903 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 903 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006903T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 903 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 808194 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

ALKOHOLOK ÉS SZÁRMAZÉKAIK

ALKOHOLOK ÉS SZÁRMAZÉKAIK ALKLK ÉS SZÁRMAZÉKAIK Levezetés R R alkohol R R R éter Elnevezés Nyíltláncú, telített alkoholok általános név: alkanol alkil-alkohol 2 2 2 metanol etanol propán-1-ol metil-alkohol etil-alkohol propil-alkohol

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 130 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 130 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000041T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 1 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 71 (22) A bejelentés napja: 0. 02.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007384T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 757801 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

SZABADALMI IGÉNYPONTOK. képlettel rendelkezik:

SZABADALMI IGÉNYPONTOK. képlettel rendelkezik: SZABADALMI IGÉNYPONTOK l. Izolált atorvasztatin epoxi dihidroxi (AED), amely az alábbi képlettel rendelkezik: 13 2. Az l. igénypont szerinti AED, amely az alábbiak közül választott adatokkal jellemezhető:

Részletesebben

Sav bázis egyensúlyok vizes oldatban

Sav bázis egyensúlyok vizes oldatban Sav bázis egyensúlyok vizes oldatban Disszociációs egyensúlyi állandó HAc H + + Ac - ecetsav disszociációja [H + ] [Ac - ] K sav = [HAc] NH 4 OH NH 4 + + OH - [NH + 4 ] [OH - ] K bázis = [ NH 4 OH] Ammóniumhidroxid

Részletesebben

Lehet-e új egy technika állásához tartozó alkalmazás?

Lehet-e új egy technika állásához tartozó alkalmazás? Lehet-e új egy technika állásához tartozó alkalmazás? Egy szabadalom-megsemmisítési eljárás tanulságai Dr. Pethő Árpád, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft. 1 MIE őszi konferencia, 2017.11.23. 2 MIE őszi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

Név: Pontszám: / 3 pont. 1. feladat Adja meg a hiányzó vegyületek szerkezeti képletét!

Név: Pontszám: / 3 pont. 1. feladat Adja meg a hiányzó vegyületek szerkezeti képletét! Név: Pontszám: / 3 pont 1. feladat Adja meg a hiányzó vegyületek szerkezeti képletét! Név: Pontszám: / 4 pont 2. feladat Az ábrán látható vegyületnek a) hány sztereoizomerje, b) hány enantiomerje van?

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 791 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 791 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004791T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 791 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743394 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Curie Kémia Emlékverseny 10. évfolyam országos döntő 2018/2019. A feladatok megoldásához csak periódusos rendszer és zsebszámológép használható!

Curie Kémia Emlékverseny 10. évfolyam országos döntő 2018/2019. A feladatok megoldásához csak periódusos rendszer és zsebszámológép használható! A feladatokat írta: Kódszám: Horváth Balázs, Szeged Lektorálta: 2019. május 11. Széchenyi Gábor, Budapest Curie Kémia Emlékverseny 10. évfolyam országos döntő 2018/2019. A feladatok megoldásához csak periódusos

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007800T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 787403 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI) !HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

szabad bázis a szerves fázisban oldódik

szabad bázis a szerves fázisban oldódik 1. feladat Oldhatóság 1 2 vízben tel. Na 2 CO 3 oldatban EtOAc/víz elegyben O-védett protonált sóként oldódik a sóból felszabadult a nem oldódó O-védett szabad bázis a felszabadult O-védett szabad bázis

Részletesebben

O S O. a konfiguráció nem változik O C CH 3 O

O S O. a konfiguráció nem változik O C CH 3 O () ()-butanol [α] D = a konfiguráció nem változik () 6 4 ()--butil-tozilát [α] D = 1 a konfiguráció nem változik inverzió Na () () ()--butil-acetát [α] D = 7 ()--butil-acetát [α] D = - 7 1. Feladat: Milyen

Részletesebben

Fémorganikus vegyületek

Fémorganikus vegyületek Fémorganikus vegyületek A fémorganikus vegyületek fém-szén kötést tartalmaznak. Ennek polaritása a fém elektropozitivitásának mértékétől függ: az alkálifém-szén kötések erősen polárosak, jelentős százalékban

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008262T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 262 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 725251 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007298T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7196 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Bevezetés. Szénvegyületek kémiája Organogén elemek (C, H, O, N) Életerő (vis vitalis)

Bevezetés. Szénvegyületek kémiája Organogén elemek (C, H, O, N) Életerő (vis vitalis) Szerves kémia Fontos tudnivalók Tárgy neve: Kémia alapjai I. Neptun kód: SBANKE1050 Előadó: Borzsák István C121 szerda 11-12 e-mail: iborzsak@ttk.nyme.hu http://www.bdf.hu/ttk/fldi/iborzsak/dokumentumok/

Részletesebben

Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny

Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny 2015. április 24. Név: E-mail cím: Egyetem: Szak: Képzési szint: Évfolyam: Pontszám: Név: Pontszám: / 3 pont 1. feladat Egy C 4 H 10 O 3 összegképletű vegyület 0,1776

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008672T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 79006 (22) A bejelentés

Részletesebben

Fémorganikus kémia 1

Fémorganikus kémia 1 Fémorganikus kémia 1 A fémorganikus kémia tárgya a szerves fémvegyületek előállítása, szerkezetvizsgálata és kémiai reakcióik tanulmányozása A fémorganikus kémia fejlődése 1760 Cadet bisz(dimetil-arzén(iii))-oxid

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000036T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 036 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7113 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

ÁTSZIVÁRGÁS ÁTTÖRÉSI IDEJE AZ EN374-3:2003 SZABVÁNYNAK MEGFELELŐEN (PERCEKBEN) Védelmi mutatószám

ÁTSZIVÁRGÁS ÁTTÖRÉSI IDEJE AZ EN374-3:2003 SZABVÁNYNAK MEGFELELŐEN (PERCEKBEN) Védelmi mutatószám 0,7% ditranol kis viszkozitású folyékony paraffinban 1.6 0 Centexbel 374-3:2003 1% metilibolya > 480 6 8004-87-3 Centexbel 374-3:2003 1,2-dibrómetán < 1 0 106-93-4 Centexbel 374-3:2003 1,2-diklóretán (?)

Részletesebben

Minta feladatsor. Az ion neve. Az ion képlete O 4. Szulfátion O 3. Alumíniumion S 2 CHH 3 COO. Króm(III)ion

Minta feladatsor. Az ion neve. Az ion képlete O 4. Szulfátion O 3. Alumíniumion S 2 CHH 3 COO. Króm(III)ion Minta feladatsor A feladatok megoldására 90 perc áll rendelkezésére. A megoldáshoz zsebszámológépet használhat. 1. Adja meg a következő ionok nevét, illetve képletét! (8 pont) Az ion neve.. Szulfátion

Részletesebben

KÉMIA FELVÉTELI DOLGOZAT

KÉMIA FELVÉTELI DOLGOZAT KÉMIA FELVÉTELI DOLGOZAT I. Egyszerű választásos teszt Karikázza be az egyetlen helyes, vagy egyetlen helytelen választ! 1. Hány neutront tartalmaz a 127-es tömegszámú, 53-as rendszámú jód izotóp? A) 74

Részletesebben

Versenyző rajtszáma: 1. feladat

Versenyző rajtszáma: 1. feladat 1. feladat / 5 pont Jelölje meg az alábbi vegyület valamennyi királis szénatomját, és adja meg ezek konfigurációját a Cahn Ingold Prelog (CIP) konvenció szerint! 2. feladat / 6 pont 1887-ben egy orosz

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 060 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 060 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 0 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 809449 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007929T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 80846 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

Javítókulcs (Kémia emelt szintű feladatsor)

Javítókulcs (Kémia emelt szintű feladatsor) Javítókulcs (Kémia emelt szintű feladatsor) I. feladat 1. C 2. B. fenolos hidroxilcsoport, éter, tercier amin db. ; 2 db. 4. észter 5. E 6. A tercier amino-nitrogén. 7. Pl. a trimetil-amin reakciója HCl-dal.

Részletesebben

Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise

Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise Varga Eszter IV. éves gyógyszerészhallgató DE-GYTK GYÓGYSZERÉSZI KÉMIAI TANSZÉK Témavezető: Dr. Borbás Anikó tanszékvezető, egyetemi

Részletesebben

3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely 0,03 törnego/o-nál kisebb. 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely 0,02 tömeg 0 /o-nál kisebb

3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely 0,03 törnego/o-nál kisebb. 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely 0,02 tömeg 0 /o-nál kisebb SZABADALMI IGÉNYPONTOK l. Pravasztatint és O, l tömeg%-nál kisebb rnennyiségü pravasztatin C-t tartalmazó készítmény. 2. Az l. igénypont szerinti készítmény, amely 0,04 törnego/o-nál kisebb rnennyiségü

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 925 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 925 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000392T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 92 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 014936 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny

Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny 2014. április 25. Név: E-mail cím: Egyetem: Szak: Képzési szint: Évfolyam: Pontszám: Név: Pontszám: / 3 pont 1. feladat Adja meg a hiányzó vegyületek szerkezeti képletét!

Részletesebben

Helyettesített karbonsavak

Helyettesített karbonsavak elyettesített karbonsavak 1 elyettesített savak alogénezett savak idroxisavak xosavak Dikarbonsavak Aminosavak (és fehérjék, l. Természetes szerves vegyületek) 2 alogénezett savak R az R halogént tartalmaz

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000647T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 647 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721199 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

2. melléklet a 4/2011. (I. 14.) VM rendelethez

2. melléklet a 4/2011. (I. 14.) VM rendelethez 1. Egyes légszennyező anyagok tervezési irányértékei A B C D 1. Légszennyező anyag [CAS szám] Tervezési irányértékek [µg/m 3 ] Veszélyességi 2. 24 órás 60 perces fokozat 3. Acetaldehid [75-07-0] 0,2 1

Részletesebben

KARBONSAVAK. A) Nyílt láncú telített monokarbonsavak (zsírsavak) O OH. karboxilcsoport. Példák. pl. metánsav, etánsav, propánsav...

KARBONSAVAK. A) Nyílt láncú telített monokarbonsavak (zsírsavak) O OH. karboxilcsoport. Példák. pl. metánsav, etánsav, propánsav... KABNSAVAK karboxilcsoport Példák A) Nyílt láncú telített monokarbonsavak (zsírsavak) "alkánsav" pl. metánsav, etánsav, propánsav... (nem használjuk) omológ sor hangyasav 3 2 2 2 valeriánsav 3 ecetsav 3

Részletesebben

A tételek: Elméleti témakörök. Általános kémia

A tételek: Elméleti témakörök. Általános kémia A tételek: Elméleti témakörök Általános kémia 1. Az atomok szerkezete az atom alkotórészei, az elemi részecskék és jellemzésük a rendszám és a tömegszám, az izotópok, példával az elektronszerkezet kiépülésének

Részletesebben

SZAK: KÉMIA Általános és szervetlen kémia 1. A periódusos rendszer 14. csoportja. a) Írják le a csoport nemfémes elemeinek az elektronkonfigurációit

SZAK: KÉMIA Általános és szervetlen kémia 1. A periódusos rendszer 14. csoportja. a) Írják le a csoport nemfémes elemeinek az elektronkonfigurációit SZAK: KÉMIA Általános és szervetlen kémia 1. A periódusos rendszer 14. csoportja. a) Írják le a csoport nemfémes elemeinek az elektronkonfigurációit b) Tárgyalják összehasonlító módon a csoport első elemének

Részletesebben

Osztályozó vizsgatételek. Kémia - 9. évfolyam - I. félév

Osztályozó vizsgatételek. Kémia - 9. évfolyam - I. félév Kémia - 9. évfolyam - I. félév 1. Atom felépítése (elemi részecskék), alaptörvények (elektronszerkezet kiépülésének szabályai). 2. A periódusos rendszer felépítése, periódusok és csoportok jellemzése.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000082T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 2 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 2907 (22) A bejelentés napja: 0. 02.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004045T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 045 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 770559 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004597T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 716248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006271T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

DID-JEGYZÉK. Tisztítószer-összetevők adatbázisa januári változat. Akut mérgező hatás

DID-JEGYZÉK. Tisztítószer-összetevők adatbázisa januári változat. Akut mérgező hatás DID-JEGYZÉK A DID-jegyzék A. részében szereplő összetevők esetén az ökológiai kritériumoknak való megfelelést a jegyzékben szereplő toxicitási és lebonthatósági értékek alapján kell elbírálni. A DID-jegyzék

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000732T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 32 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 77899 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000770T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 78798 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 105 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/16 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 006 105 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/16 (2006.01) !HU000006105T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 105 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 108356 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77829 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny

Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny 2015. április 24. Név: E-mail cím: Egyetem: Szak: Képzési szint: Évfolyam: Pontszám: Név: Pontszám: / 3 pont 1. feladat Egy C 4 H 10 O 3 összegképletű vegyület 0,1776

Részletesebben

HIDROFIL HÉJ KIALAKÍTÁSA

HIDROFIL HÉJ KIALAKÍTÁSA HIDROFIL HÉJ KIALAKÍTÁSA POLI(N-IZOPROPIL-AKRILAMID) MIKROGÉL RÉSZECSKÉKEN Róth Csaba Témavezető: Dr. Varga Imre Eötvös Loránd Tudományegyetem, Budapest Természettudományi Kar Kémiai Intézet 2015. december

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008348T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 348 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 718192 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 007068 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 ( )

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 ( ) !HU000003148T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 148 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 005441 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

7. évfolyam kémia osztályozó- és pótvizsga követelményei Témakörök: 1. Anyagok tulajdonságai és változásai (fizikai és kémiai változás) 2.

7. évfolyam kémia osztályozó- és pótvizsga követelményei Témakörök: 1. Anyagok tulajdonságai és változásai (fizikai és kémiai változás) 2. 7. évfolyam kémia osztályozó- és pótvizsga követelményei 1. Anyagok tulajdonságai és változásai (fizikai és kémiai változás) 2. Hőtermelő és hőelnyelő folyamatok, halmazállapot-változások 3. A levegő,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

1. feladat (3 pont) Írjon példát olyan aminosav-párokra, amelyek részt vehetnek a következő kölcsönhatásokban

1. feladat (3 pont) Írjon példát olyan aminosav-párokra, amelyek részt vehetnek a következő kölcsönhatásokban 1. feladat (3 pont) Írjon példát olyan aminosav-párokra, amelyek részt vehetnek a következő kölcsönhatásokban a, diszulfidhíd (1 példa), b, hidrogénkötés (2 példa), c, töltés-töltés kölcsönhatás (2 példa)!

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000976T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 976 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 728268 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Allotróp módosulatok

Allotróp módosulatok Allotróp módosulatok Egy elem azonos halmazállapotú, de eltérő molekula- vagy kristályszerkezetű változatai. Created by Michael Ströck (mstroeck) CC BY-SA 3.0 A szén allotróp módosulatai: a) Gyémánt b)

Részletesebben

IX. Szénhidrátok - (Polihidroxi-aldehidek és ketonok)

IX. Szénhidrátok - (Polihidroxi-aldehidek és ketonok) IX Szénhidrátok - (Polihidroxi-aldehidek és ketonok) A szénhidrátok polihidroxi-aldehidek, polihidroxi-ketonok vagy olyan vegyületek, amelyek hidrolízisekor az előbbi vegyületek keletkeznek Növényi és

Részletesebben

KÉMIA ÍRÁSBELI ÉRETTSÉGI- FELVÉTELI FELADATOK 1999 (pótfeladatsor)

KÉMIA ÍRÁSBELI ÉRETTSÉGI- FELVÉTELI FELADATOK 1999 (pótfeladatsor) 1999 pótfeladatsor 1. oldal KÉMIA ÍRÁSBELI ÉRETTSÉGI- FELVÉTELI FELADATOK 1999 (pótfeladatsor) Figyelem! A kidolgozáskor tömör és lényegre törő megfogalmazásra törekedjék. A megadott tematikus sorrendet

Részletesebben

O k t a t á si Hivatal

O k t a t á si Hivatal O k t a t á si Hivatal I. FELADATSOR 2013/2014. tanévi Országos Középiskolai Tanulmányi Verseny második forduló KÉMIA II. KATEGÓRIA Javítási-értékelési útmutató A következő kérdésekre az egyetlen helyes

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

1. változat. 4. Jelöld meg azt az oxidot, melynek megfelelője a vas(iii)-hidroxid! A FeO; Б Fe 2 O 3 ; В OF 2 ; Г Fe 3 O 4.

1. változat. 4. Jelöld meg azt az oxidot, melynek megfelelője a vas(iii)-hidroxid! A FeO; Б Fe 2 O 3 ; В OF 2 ; Г Fe 3 O 4. 1. változat z 1-től 16-ig terjedő feladatokban négy válaszlehetőség van, amelyek közül csak egy helyes. Válaszd ki a helyes választ és jelöld be a válaszlapon! 1. Melyik sor fejezi be helyesen az állítást:

Részletesebben

a réz(ii)-ion klorokomplexének előállítása...

a réz(ii)-ion klorokomplexének előállítása... Általános és szervetlen kémia Laborelőkészítő előadás IX-X. (2008. október 18.) A réz(i)-oxid és a lecsapott kén előállítása Metallurgia, a fém mangán előállítása Megfordítható redoxreakciók Szervetlen

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 200 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 200 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000200T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 200 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 718242 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben