PhD értekezés. dr Holló Péter. Budapest, Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola
|
|
- Dezső Kovács
- 8 évvel ezelőtt
- Látták:
Átírás
1 Prognosztikai faktorok és pathogenetikai tényez k analízise psoriasisban. A szinkron balneofototerápia hatásmechanizmusának vizsgálata immunológiai és neuroendokrin paraméterekkel PhD értekezés dr Holló Péter Budapest, Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola Programvezet : Témavezet : Dr Kárpáti Sarolta egyetemi tanár Dr Marschalkó Márta docens Opponensek: Dr Gyulai Rolland PhD Dr Werling Klára PhD A szigorlati bizottság elnöke:dr Rácz Károly egyetemi tanár A szigorlati bizottság tagjai: Dr Nagy Károly egyetemi tanár Dr Nébenführer László PhD
2 Összefoglalás Prognosztikai faktorok és pathogenetikai tényez k analízise psoriasisban. A szinkron balneofototerápia hatásmechanizmusának vizsgálata immunológiai és neuroendokrin paraméterekkel Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola Vezet : Prof Dr Tulassay Zsolt egyetemi tanár dr Holló Péter Programvezet : Témavezet : Prof Dr. Kárpáti Sarolta Ph.D., D.Sc. Dr Marschalkó Márta Ph.D. B rgyógyászat és Venerológia cím program Budapest, A b rgyógyászati megbetegedések súlyosság és gyakoriság alapján egyik legjelent sebb csoportját a psoriasis alkotja. Legújabb ismereteink szerint az immunrendszerrel összefügg, de a b rben autonóm módon m köd immunológiai és neuroendokrin regulátor mechanizmusok lényeges szerepet játszanak a betegség pathomechanizmusában. Mind a mai napig nem ismeretes olyan jelent s klinikai vagy laboratóriumi paraméter, mely alkalmas lenne a betegség lezajlásának pontos monitorozására vagy prognosztizálására. Nagy beteganyagon végzett klinikai vizsgálataim célja a psoriasis egyes klinikai formáinak a szinkron balneofototerápiára mutatott válaszkészségének vizsgálata volt. Az egyes klinikai típusok szinkron balneofototerápiára mutatott válaszkészsége egyaránt jónak bizonyult, kivéve a konfluáló típust, mely betegeknél azt találtam, hogy gyengébb az esélyük a tünetmentesség elérésére. 2
3 Laboratóriumi kutatásaim során a mononukleáris sejt cutan lymphocyta asszociált antigén (CLA), illetve a perifériás vér beta-endorphin expresszió alakulását vizsgáltam a klinikai tünetek alakulásának függvényében. A mononukleáris sejt CLA expresszió és a klinikai tünetek összefüggésének elemzése alapján a betegek két csoportra oszthatók. Az utánkövetéses vizsgálat során tünetmentesen maradt csoport mononuklearis sejt CLA expressziója konzekvens csökkenést mutatott. Evvel szemben azon betegek, akiknek b rtünetei recidiváltak, CLA expressziója n tt a kezelés során, majd ismét csökkent a klinikai tünetek relapszusának idején. A tünetmentes betegek kiindulási CLA expressziója szignifikánsan magasabb volt. A perifériás beta-endorphin expresszióra irányuló vizsgálataim során kezelés el tt és után nem tapasztaltam szignifikáns változást. Vizsgálataim eredménye alapján a b rtünetek klinikai típusa illetve a CLA expresszió kezdeti mértéke illetve annak kezelés során való megváltozása prognosztikai faktorként értékelhet a szinkron balneofototerápia során. 3
4 Summary Prognostic and pathogenetic factors in psoriasis. Analysis of the efficacy of synchronous balneofototherapy using immunological and neuroendokrin parameters Semmelweis University Ph.D. School Clinical Medicine Chairman: Prof Zsolt Tulassay M.D., Ph.D., D.Sc. Péter Holló M.D. Leader of the program: Prof Sarolta Kárpáti M.D., Ph.D., D.Sc. Tutor: Márta Marschalkó M.D., Ph.D. Dermatology and Venerology Program Budapest, Immunological and neuroendocrine local regulatory machanisms of the skin play an important role in the pathogenesis of psoriasis. No clinical or laboratory parameters are used widespread to monitorize and predict the clinical outcome of the disease. The aim of my clinical study was to find prognostic data for the outcome of the synchronous balneophototherapy treatment and find correlation between clinical subtypes of psoriasis and their answer to treatment. Except confluating type there was no significant difference between answer to synchronous balneophototherapy of the clinical subtypes, patients with confluating skin eruptions have worse chance to clear. Laboratory investigations targeting peripheral mononuclear cell cutaneous lymphocyte associated antigen (CLA) expression and peripheral blood beta-endorphin 4
5 level examined the correlation of this parameters with the clinical outcome of the disease. On the basis of the results of mononuclear cell CLA expression analyses, patients could be divided into two groups. Responder patients remained symptom-free at the follow-up control, their mononuclear cell CLA expression showed consequent decrease. The second group of patients had a clinical relapse at the follow-up control, their CLA expression increased during treatment and decreased while having clinical relapse. Responder patients showed a significant higher mononuclear cell CLA expression before treatment. Peripheral blood beta-endorphin level showed no significant change before and after synchronous balneophototherapy treatment. The results show that clinical type of the skin symptoms and initial CLA expression and its change are predictors of the disease outcome during synchronous balneophototherapy. 5
6 Tartalomjegyzék 1.0 Bevezetés Történeti áttekintés Elméleti alapok A psoriasis pathogenezise A hámsejtproliferáció kialakulása, az angiogenezis szerepe A b r immunrendszerének normál m ködése Az antigének eliminációja az ép b rben, a T-sejtek rjárata A T-sejt aktiváció normális menete, 1-es típusú cytokin válasz A T-sejtek normális proliferációja és differenciációja A CLA szerepe a b rben kialakuló immunválaszban A CLA biokémiai jellemz i A fucosyltransferase enzimek szerepe a CLA genezisében A b r immunrendszerének m ködése psoriasisban A T-sejt aktiváció, proliferáció és differenciáció psoriasisban A CLA szerepe a psoriasis immunpathomechanizmusában Az extravasatio folyamata psoriasisban A neuroendokrin rendszer szerepe a psoriasis pathomechanizmusában Neuropeptidek szerepe a psoriasis pathogenezisében A beta-endorphin/mu-opiát receptor rendszer a b rben A beta-endorphin szerepe az epidermalis hyperploriferációban A phototherápia helye a psoriasis kezelésében Sz k spektrumú UVB fény a psoriasis kezelésében Célkit zések Saját klinikai és laboratóriumi vizsgálatok Betegek és módszerek A Szinkron Balneophototherápiás készülék és a kezelési protokoll Betegek Klinikai vizsgálatok CLA vizsgálatok Beta-endorphin vizsgálatok 35 6
7 5.1.3 Laboratóriumi módszerek CLA vizsgálatok Endorphin vizsgálatok Statisztikai analízis Eredmények Klinikai vizsgálatok A szinkron balneofototherápia hatékonysága nagy beteganyagon A psoriasis különböz klinikai típusainak válaszkészsége a kezelésre CLA mérések A CLA vizsgálatban részt vev betegek klinikai állapotának változása Psoriasios betegek mononuclearis sejt CLA expressziója egészségesekéhez viszonyítva A szinkron balneophototherápiás kezelés hatása a perifériás mononuklearis sejt CLA expresszióra A perifériás mononukleáris sejt CLA expresszió alakulása báziskúra és utánkövetési periodus után Beta-endorphin mérések Megbeszélés Klinkai vizsgálatok Perifériás vér mononukleáris sejt CLA viszgálatok A kezelések hatása a CLA expresszióra psoriasisban MTX Cyclosporin A UV fény Biológiai válaszmódosító therápia- a psoriasis modern kezelésének elvei Beta-endorphin vizsgálatok Az immunrendszer és a beta-endorphin kapcsolata Az UV fény hatása a beta-endorphin szintre Munka jelent sége A jöv - CLA gátlás a biológiai terápia egyik lehetséges célpontja? 77 Köszönetnyilvánítás 79 Irodalom 80 Saját közlemények jegyzéke 89 7
8 1.0 Bevezetés A b rgyógyászati megbetegedések súlyosság és gyakoriság alapján egyik legjelent sebb csoportját a psoriasis alkotja. Az európai országokban az össznépesség mintegy 1.4-2%-át érinti a megbetegedés. Magyarországon ezerre tehet a betegségben manifeszt módon vagy látensen érintettek száma. A b r mellett az ízületeket is érintheti, ilyen esetekben súlyos deformáló izületi gyulladás, mozgáskorlátozottság alakulhat ki. A betegség súlyossága és gyakorisága illetve krónikus volta mind a társadalom mind a betegek és közvetlen környezetük számára is jelent s terheket jelent. A betegség kezelésére rendelkezésre álló módszerek mindegyike a tünetmentességet hivatott elérni. Végleges, oki terápia a psoriasis kezelésére nem áll rendelkezésre mind a mai napig. A betegség több kromoszómát érint genetikai hátterér l ma már számor adat áll rendelkezésre, ezen ismereteink az utóbbi id ben mind szélesebb kör vé válnak. Ugyancsak rohamosan b vülnek a psoriasissal kapcsolatban az immunrendszer kóros m ködésére vonatkozó ismereteink is. Ismertté váltak azok az immunrendszeri és neuroendokrin rendszeri mechanizmusok, melyek a b rben lokális regulátor szerepet töltenek be, és melyek a szervezet egésze szintjén m köd hasonló rendszerekkel összefüggésben, de jelent s részben autonóm módon fejtik ki hatásaikat. Az új, molekuláris szint ismereteken alapuló eredményeknek köszönhet en a legmodernebb biológiai válaszmódosító kezelési stratégiák már a normálistól eltér funkciójú vagy eltér mennyiségben jelentkez jelátviv vagy sejtfelszíni receptor molekulák befolyásolását célozzák. A jelenleg rendelkezésre álló szerek specificitása azonban még nem megfelel, a betegség tüneteinek gátlása mellett egyéb immunrendszeri funkciók is módosulnak. A kezelések hatásosságát pedig csak a klinikai tünetek alakulásából tudjuk nyomon követni. A számos rendelkezésre álló adat között mind a mai napig nem áll rendelkezésre olyan megbízható pontosságú klinikai vagy laboratóriumi paraméter, mellyel követni és prognosztizálni lehetne a betegség lezajlását, a klinikai tünetek várható alakulását. Szintén nem ismeretes olyan, az immunpathomechanizmusban központi szerepet játszó struktúra, melynek gátlásával a betegség úgy lenne kezelhet, hogy más immunrendszeri funkciók ne károsodjanak. 8
9 2.0 Történeti áttekintés Egészen az 1970-es évekig a kutatók a b rben észlelhet változásokat vélték els dlegesnek a psoriasis pathomechanizmusában. Az immunológia területén történt hatalmas fejl dés következtében a 70-es évek közepét l kezd d en egyre inkább a fehérvérsejtekre és az immunrendszerre terel dött az érdekl dés. Eleinte a betegség eredetét tisztán autoimmun eredet nek gondolták, ahol a fiziológiásan is el forduló anti-stratum corneum antitestek reagálnak antigénjeikkel. A stratum corneum antigének az akkori feltételezések szerint a neutrophil lymphocyták lysosomális tevékenysége során kerültek az érdekl dés középpontjába. A rejtett stratum corneum autoantigen elmélet Beutner nevéhez f z dik és sok követ je akadt. A hypothesis alapját az a kutatási eredmény adta, hogy autoantitestekb l és complementb l álló immunkomplex depozitumokat mutattak ki a psoriasisos b r cornealis rétegében. Az intracornealisan talált neutrophil-chemoattraktáns anyagok, pl. C5a magyarázatot adtak a subcornealis neutrophil akkumulációra is. Az immunrendszer m ködésének mind részletesebb megismerése révén ma már azt is tudjuk, hogy az immunrendszer m ködése specifikus funkcionális receptor-ligand párok révén szervspecifikus részekb l tev dik össze. Ezt a feltételezést magyarázza az area-code modell, mely a gyulladásos szövetekbe kilép leukocyták homing folyamatát szemlélteti. (1) Így a b rben is létezik egy jelent s részben autonóm m ködés funkcionális egység, a b r immunrendszer, a SIS (Skin Immune System). A gyulladásos sejtek specifikus populációi olyan molekulák sorát expresszálják, melyek lehet vé teszik számukra specifikus szerveik elérését. A b rben számos adhéziós molekula, enzim és chemokin receptor együttesen szabályozza a T lymphocyták tropizmusát. Az 1980-as évek elején a pathogenezisben kiemelt szerephez jutott a psoriasisos b rtünetek területén, a plakkokban nagy számban elhelyezked T-sejtek fontossága és funkciója. Ezen felismerés révén kés bb azonban világossá vált, hogy miért is olyan hatékonyak a psoriasis terápiájában a T-sejt szuppresszív anyagok. A legels ként használt szisztémás gyógyszer, a methotrexat támadáspontjának korábban a 9
10 hyperproliferativ epidermist gondolták, újabban kiderült, hogy számos más ponton is szerepet játszik a psoriasis pathomechanizmusának gátlásában. Végs soron mind a mai napig számos kérdés még nem teljesen tisztázott azzal kapcsolatban, hogy mi iniciálja a gyulladásos folyamat kialakulását, hogyan zajlik pontosan le, mely sejtek vesznek benne és milyen módon részt. Milyen mechanizmusok révén alakul ki a gyulladás egy adott helyen, és csak ott. Az immunrendszeren, illetve annak b rre lokalizált egységén kívül mely más rendszerek, például a neuroendokrin rendszer részt vesz-e a folyamat beindításában és fenntartásában. 10
11 3.0 Elméleti alapok 3.1 A psoriasis pathogenezise A hámsejtproliferáció kialakulása, az angiogenezis szerepe A keratinocyták az epidermis f alkotói, hosszú differenciálódási folyamat eredményeként érik el végs formájukat. ssejtjeik a bazális rétegben helyezkednek el. Feltételezik, hogy a sok ssejtnek csak kis hányada vesz részt aktívan a sejtciklusban és megy át a differenciálódási folyamaton. Szükség esetén, megfelel stimulusok hatására több ssejtet aktivizálva képes gyorsan megújulni az epidermis. Erre van szükség például a sebgyógyuláskor. A psoriasis szövettani képében már régen megfigyelték a nagyszámú mitosisokat. Van Scott 1963-ban észrevette, hogy a psoriaticus hámban sokkal több az egységnyi területre jutó osztódások száma az egészséges b rhöz képest. Az nevéhez f z dik a psoriaticus hyperplasia kifejezés. Radioaktív izotópos technika segítségével nyert adatok szerint psoriasisban mindössze két-három napba telik a bazális sejtsorban elhelyezked sejtnek a stratum corneumba való eljutás, szemben az egészséges b rrel, ahol ez a folyamat sokkal lassabb (körülbelül 21 napot vesz igénybe) és vékonyabb epidermisen keresztül történik. Más kutatócsoportok in vivo vizsgálatokkal a psoriaticus b rbe thymidine-t injektálva kimutatták, hogy szemben a normális 300 órás sejtciklussal, itt csupán 37 órát vett igénybe a folyamat. A hám hyperproliferatioja psoriasisban régóta bizonyított tény. Amennyiben helytálló a feltételezés, hogy van egy nyugalomban lév ssejt subpopulatio, egy osztódó, differenciálódó subpopulatio és egy már az apoptózis fázisában lév subpopulatio, elképzelhet, hogy e sejtcsoport arányának eltolódása a hyperproliferáció oka. A cytokeratin-16 expressziójának vizsgálatával bebizonyították, hogy a psoriasisos b rben túlsúlyban vannak a sejtciklusba már belépett, osztódó sejtek, szemben a nyugvó sejtekkel. Régen a psoriasis pathogenezisében a hámsejtek hyperproliferációját tartották els dleges folyamatnak. Ma már tudjuk, hogy ez csak egy része és eredménye a b rben zajló immunrendszeri folyamatoknak. A keratinocyták szaporodását számos növekedési faktor befolyásolja. A növekedési faktorok hatásukat vagy a G0 fázisban 11
12 lév sejtek stimulálásán keresztül fejtik ki, vagy a G1- illetve S-fázisban lév k DNSszintézisét változtatják meg. Ilyen az epidermal growth factor (EGF), az insulin-like growth factor( IGF-I), a heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF), a savas és bázikus fibroblast growth factor (afgf,bfgf), a keratinocyte-growth factor (KGF) és az amphiregulin. A T-sejtek képesek HB-EGF-et és bfgf-et termelni. A keratinocyták mind EGF- mind IGF-receptor expressziója a psoriasisos léziók területén fokozott. Megfigyelték, hogy a b rbe bejutó lymphocyták a hámsejtek közti dezmoszómákat szétroncsolják. A dezmoszómák sérülésével együtt a sejtmembrán folyamatossága is megszakad. Ezenkívül, hogy a T sejt az epidermalis rétegbe jusson, a basalis membránnak is meg kell nyílnia. A különféle sérülések következtében a hámsejt reparációs mechanizmusokba kezd. Ehhez nagy mennyiség mitogen cytokin és receptor jelenléte szükséges. A folyamatos cytokin elválasztás és T sejtek folyamatos megjelenése krónikus stimulációt jelent az epidermis számára. Végs soron a gyulladásos cytokinek folyamatos termel dése és a T-sejtek folyamatos migrációja az epidermisbe a psoriasisos léziók területén a krónikus epidermális hyperplasia serkent i. Az angiogenezis is a T sejtek jelenlétéhez kötött folyamat. Az általuk termelt VEGF (vascular endothelial growth factor) és más angiogenetikus faktorok szabályozzák az erek normális növekedését és a plakkokban látható túlburjánzását is. A plakkokban lév erekben olyan adhéziós faktorok termelését figyelték meg, ami normálisan csak a nyirokcsomók HEV (high endothelial venule)- jén látható. Ezek a molekulák, a CD31, a CD34 lehet vé teszik még éretlen T sejtek megtapadását is az erek falán. Ezen sejtek érése bekövetkezhet Langerhans sejtek jelenlétében a b r másodlagos nyirokszerveiben is. Psoriasisban a CD11c+ APC (antigen presenting cell)-k koncentrációja megn tt, így ezen sejtek segítségével is megtörténhet az érési folyamat. Normálisan a CD11c integrint visel sejtek az els dleges nyirokszervekben találhatóak. A VEGF fontos összeköt molekula lehet az angiogenezis és a sejt-mediált gyulladási folyamat között, ugyanis a VEGF által stimulált leukocyták fokozott adhéziós képességet mutatnak az új erek falán található selectinekhez és a VCAM-hez. Így a VEGF indirekt módon proinflammatorikus hatással rendelkezik. 12
13 3.2 A b r immunrendszerének normál m ködése A psoriasis immunpathológiájának megértéséhez elengedhetetlen a b rben zajló normális immunrendszeri folyamatok rövid vázolása. Az emberi b r kiemelked jelent ség a szervezet védekez rendszerében, ahol normális immunválasz esetén kizárólag T-lymphocyták találhatók. A T-lymphocyták és a keratinocyták egymás m ködésére kifejezett hatást gyakorolnak Az antigének eliminációja az ép b rben, a T-sejtek rjárata A T-sejtek az erek és a nyirokcsomók között folyamatosan ingáznak, mintegy rjáratot tartanak. Antigénnel való találkozás esetén az immunválasz kiváltása egy többlépéses folyamat eredménye. Lényege, hogy a még éretlen T-sejteket az antigént els ként felismer Langerhans sejt megismerteti az antigénnel, az ily módon aktivált állapotba hozott T-sejtek feladata eljutni az antigének lel helyére. A kezd lépés során az epidermalis Langerhans sejtek az antigénhez való kapcsolódást követ en a környéki nyirokcsomóba jutnak. A nyirokcsomóba belépni képes sejtek általában CCR7+Lselectin+ centrális memóriasejtek, melyek a különböz specifikus migrációs képességeik révén a nonlymphoid szövetekben a gyulladás helyére eljutnak. A nyirokcsomókban zajlik le a Langerhans-sejt és a T-sejt találkozása, melynek során aktiválódik és differenciálódik a T-sejt és megváltozik a felszíni adhéziós molekulák expressziója. Az újonnan felszínre került molekulák segítségével a sejt képes lesz a gyulladás helyére találni. A bakteriális antigéneket a macrophagok pusztítják, melyeket a TH-1 sejtek által termelt cytokinek aktiváltak. Dermális antigének elpusztulhatnak a TH-2 sejtek cytokinjeit l. A virális eredet eket pedig a fert zött sejtekkel együtt maguk a cytotoxikus lymphocyták vagy termelt interferonjaik ölik meg. A T-sejtek által termelt IL-2 aktiválja az NK-sejteket, amelyek szintén részt vesznek a fert zött sejtek elpusztításában. Az antigén pusztulása után az immunválasz lecseng, a klón nagyobb része apoptosis útján eliminálódik, de néhány memóriasejt a keringésben maradva folytatja rjáratát. 13
14 A feltételezések szerint psoriasisban is hasonlóképpen indul a folyamat, de a krónikus plakkokkal járó formában, a b r egyes régióiban az immunválasz lecsengése nem következik be. (2-4) A T-sejt aktiváció normális menete, 1-es típusú cytokin válasz A b rb l a nyirokcsomókba érkez, aktivált Langerhans sejtek mind a Th1, mind a Th2 sejteknek tudnak antigént prezentálni. Az, hogy végül melyik típus dominálja az immunválaszt, a szabályozó cytokinek egyensúlyának valamelyik irányba való eltolódása alapján d l el. Az IL-12 jelenléte a differenciálódást az egyes típus felé viszi, az IL-4 pedig Th2/Tc2 érési utat stimulálja. (5) A sejtek cirkulációját a nyirokcsomó és a perifériás szövetek között számos sejtfelszíni adhéziós molekula szabályozza. A naiv T sejtek nagy mennyiségben expresszálnak L- selectint a felszínükön. Ez lehet vé teszi a nyirokcsomó venuláiban a naiv T-sejtek keringésben való lelassulását, az érfalon való gördülését. Itt az érfal luminalis felszínén kiválasztódó adhéziót-serkent chemokin (6-C-kine) hatására szilárdan hozzáköt dnek az LFA-1 nev integrinhez, majd extravasálódnak a nyirokcsomó stromájába. Tekintettel arra, hogy az éretlen T-sejtek más szervekre jellemz adhéziós molekulát nem expresszálnak, csak a keringés és a nyirokcsomó között közlekednek. Alacsony számban T-sejtek jelen vannak a nem gyulladt b rben is, ily módon biztosítva a folyamatos surveillance mechanizmust a potenciális antigének ellen. Ennek a migrációnak a legf bb regulátora a b rben a CTACK kemokin. Hatására a naiv T-sejtek képesek a b rbe vándorolni, és ott a T-lymphocyta rjárat funkciót ellátni. Aktiváció lezajlásakor a b rb l a drenáló nyirokcsomóba migráló antigén prezentáló sejtek az MHC I vagy II osztályú molekuláikhoz kapcsolódva szállítják az antigént. Az antigén elfogása után a Langerhans sejtek érési folyamaton mennek keresztül, melynek lényege, hogy képessé válnak a T-sejt aktiváció beindítására. (1. ábra) 14
15 Éretlen T-sejt Aktivált Langerhans-sejt peptid antigén Szolubilis cytokinek IL-12 IL-12 IL-2 IL-12R CD-4, TCR, CD-3 MHC-II IL-2R CD-8, TCR, CD-3 MHC-I Primer szignál Nukleáris szignálok LFA-1 ICAM-1 CD40L CD40 cd28 CTLA4 CD2 LFA3 CD80 CD86 Kostimuláció 1.ábra A T-sejt aktiválását az érett Langerhans-sejt végzi el, mely folyamatért három csoportba sorolható aktiváló jelek a felel sek: a primer szignál, a kostimuációs receptorok és a szolubilis, proliferációs és differenciációs jelet átviv cytokinek. A b rt drenáló nyirokcsomókban a T-sejt aktiváció során, azok felszínén új adhéziós molekula, a cutan lymphocytaasszociált antigén (CLA) jelenik meg, mely biztosítja az aktivált sejtek visszajutását a b rbe. (2-5) Az aktivációban részt vev receptorok és ligandok egymással szoros összefüggésben termel dnek. A Langerhans sejtek érésének kezdeti stádiumában legfontosabb az antigén jelenléte, majd a folyamat el rehaladtával a differenciálódást els sorban a a T- sejttel való kapcsolat serkenti. A CD40/CD40L interakció a CD40 termelés fokozásán kívül a B7 fehérjék szintézisét is stimulálja a dendritikus sejten. Ez a 15
16 folyamatos stimulációs szignálok feler södéséhez vezet, beleértve a váltást a magas affinitású CD28-ra és a CTLA4 fokozott szintézisére a T-sejten. A CD28 a kétféle B7 molekulához képes köt dni: ezek a CD80 és a CD86, melyek a dendritikus sejtek felszínén kerülnek fokozott expresszióra az antigén kiváltotta érési folyamat során. A CD40 megkötése után, az érett dendritkus sejt magas koncentrációban termel IL-12-t. Ez fokozza a T-sejtek aktivációját és differenciálódását. Ezentúl az antigénprezentáló sejtek CD 40 általi aktivációja (csak az antigén által aktivált CD4+ T-sejt képes rá) képessé teszi a sejteket a CD8+ citotoxikus sejtek differenciálódásának fokozására. A Langerhans sejtek életbenmaradásában és aktivitásának fenntartásában még szerepet játszik a T-sejtek által szintetizált TRANCE (tumor necrosis factorrelated activation-induced cytokine) és receptorának interakciója. A T-sejt aktiváció a primer stimuláció és CD28 costimuláció folymatánál lényegesen komplexebb folyamat. Míg a B7-CD28 interakció pozitív, stimuláló jelként szerepel a T-sejtek számára, addig a B7 proteinek CTLA4 molekulával való interakciója növekedést szuppresszáló jelet közvetít. Ezen kívül egyéb akcesszorius vagy kostimulációs koreceptorok is befolyásolják az antigénprezentáló sejt T-sejtre kifejtett hatását, úgy mint a ICAM-1/LFA-1, CD2/LFA-3 és a CD40/CD40L. A T-sejtek felszíni receptorai ezen kívül a Langerhans sejtek és a már aktivált állapotba került T- sejtek által expresszált, els sorban IL-2 és IL -12 cytokineket is megkötik, így azok is befolyásolják a mitotikus aktivációt és a differenciációt. Mindezek a folyamatok, melyek a T-sejtek aktivációját jellemzik, id ben elhúzódóan zajlanak. Az antigén prezentáló sejt korai maturációjának kontrolljában az antigén elfogása és egyes cytokinek, a GM-CSF, IL-4, és TNF-alfa játszanak szerepet. Evvel szemben a differenciáció kés bbi lépéseit a T-sejttel való kontaktus regulálja f leg. Például a CD40 interakciója az aktivált T-sejt felszínén megjelen CD40L receptorral pozitív visszacsatolást gyakorol az APC felszínén expresszálódó CD40 molekulákra, fokozva azok kifejezését. Emellett az APC felszínén a B7 molekulák expressziójára is serkent hatással van. Ez pedig folyamatos stimulust jelent a T-sejtek felszínén megjelen nagy affinitású CD28 molekulák és a CTLA4 expressziójára is. A CD40 kapcsolódása után a dendritikus sejtek nagy mennyiség IL-12 termelést mutatnak. (2-4) 16
17 3.2.3 A T-sejtek normális proliferációja és differenciációja Az aktiváció után a T-sejt klónok szaporodnak és a megfelel effektor sejtté differenciálódnak. A Th1 vagy a Tc1 (CD4+ ill. CD8+-ak lehetnek) effektor sejtek az 1-es típusú cytokineket termelik, ilyen az IFN-, az IL-2, a TNF-, de például IL-4-et már nem állítanak el. Ez az érési irány egyrészt az aktivált dendritikus sejtek IL-12 termelésének, másrészt maguknak az 1-es típusú cytokineknek tudható be. A T-sejtek érésének másik útja Th2 és Tc2 (szintén CD4+ ill. CD8+ sejtek is lehetnek egyaránt) effektor sejtek keletkezéséhez vezet. Ezek a sejtek a 2-es típusú cytokineket állítják el, mint az IL-4, IL-6 és az IL-10. IFN- -t nem termelnek. F szerepük a szabályozásban van, ugyanis a 2-es típusú cytokinek gátolják az 1-es típusú effektorok tevékenységét, miközben fokozzák a B-sejtek immunglobulin termelését. (2.ábra) A harmadik lehet ség a T-sejt számára, ha NK T-sejtté alakul, és a nem fehérje eredet antigének pusztításában vesz részt. Az aktiváció során a TCR receptorhoz és a CD28- hoz kötött folyamatok végs soron a különböz cytokinek transzkripciójának regulációjára is hatással vannak, így a TNA-alfa, az IFN-gamma és az IL-2, illetve ezen kívül a granulocyta-macrophag colonia stimuláló faktorra is (GM-CSF). CD28 kostimuláció hiányában csak csökkent T-sejt válasz váltható ki. (3,4) A cytokinek lokális koncentrációja tehát alapvet fontosságú a differenciáció irányának meghatározásában. Az egyes anatomiai régiók között is kimutatható bizonyos eltérés a cytokin mintázatban, mely végs soron eltér differenciációt eredményez. A nem nyálkahártyát drenáló lymphoid szövetekben IL-2 túlsúlyát észlelték, míg a nyálkahártyákat drenáló lokalizációkban inkább az IL-4 produkciója dominál. (6) Egyes nagyhatású -például a mycobacteriumok vagy más pathogén baktériumok által kiváltott- immunválaszok jellemz en dominálóan 1-es típusúak. Számos autoimmun betegség, mint például a gyulladásos bélbetegség, a juvenilis diabetes mellitus, a 17
18 rheumatoid arthritis is az érintett szervek 1-es típusú T-sejtes infiltrátumával jellemezhet. Evvel szemben a 2-es típusú immunválaszok gyakran ineffektív immunitást eredményeznek, a 2-es típusú sejtek által vezérelt immunválaszok gyakran nem képesek a bakteriális antigének eliminációjára. Az allergiás és az egyes antitestek által mediált autoimmun betegségekre inkább a 2-es típusú sejtek által jellemzett immunválaszok a jellemz ek. aktivált Langerhans sejt b r CD8 IFN- epidermis Ag IFN- dermis CD4 CLA Ag IL-12 CLA Th1 Langerhans sejt T-sejt IL-4 IL-10 IL-11 Th2 nyirokcsomó 2.ábra A b rben létrejöv T-sejtes immunválasz: Az els lépésben a még éretlen Langerhans sejt antigént köt meg az epidermisben, ami beindítja a sejt érését és kivándorlását a b rt draináló nyirokcsomókba. Itt találkozik a még éretlen T-sejttel, ahol aktiválódik a T-sejt. Az aktivált T-sejtek expresszálják a CLA homing antigént, és beindul 1-es típusú vagy 2-es típusú differenciálódásuk. A CLA+ memória T-sejtek bekerülnek a keringésbe majd kilépnek a b rbe a gyulladás helyén. A dermisben ill. az epidermisben a T-sejtek cytokineket expresszálnak. 18
19 3.2.4 A CLA szerepe a b rben kialakuló immunválaszban Az aktiváció során a T sejtek új sejtfelszíni proteineket expresszálnak, melyek lehet vé teszik számukra az erekb l a b rbe való kijutást. Ebb l a szempontból a legfontosabb ilyen irányító szerepet játszó protein a memória T sejtek felszínén megjelen cutan lymphocytaasszociált antigén, a CLA. (2,7,8) A CLA adhéziós molekula, mely beindítja a b r postkapilláris venuláiban a T sejtek lelassulását, megállását és az endotheliumhoz való kihorgonyzását. Ez elengedhetetlen része a b rbe való extravasatio folyamatának. A CLA specifikus ligandja az E-selectin, de gyengébben köt dik a P-selectinhez is. Mindkét receptor a b rben lév kapillárisok endotheljén alacsony koncentrációban folyamatosan expresszálódik. Gyulladásos folyamatokban expressziójuk jelent sen fokozódik. A CLA-selectin kapcsolódás eredményeként a T sejtek mozgása lelassul, az érfal endotheliuma mentén lassulva gördülnek és sodródnak tovább a kapillárisokban. Ilymódon lehet vé válik, hogy kifejtsék rájuk hatásukat az endothelium, a keratinocyták és más, a b rben található sejtek által szecernált kemokinek. Tehát ebben a folymatban a CLA mellett még számos sejtfelszíni marker, adhéziós molekula, kemokin is részt vesz, de a b rre lokalizált folyamat beindításában a CLA specificitást biztosító szerepe egyértelm. A folyamat során a kemokinek modifikálják a T sejt felszínén található integrineket, úgy mint a VLA-4 (very late antigen-4) és a már korábban említett LFA-1-et. A T sejtek végs lehorgonyzásában ezen integrineknek jut a f szerep, mikor az ICAM-1 és VCAM-1-hez kapcsolódnak. A perifériás vérben kering T-lymphocyták csupán 20%-ban CLA pozitívak. A b rt infiltráló T-sejtek azonban több mint 80%-a expresszálja a CLA-t. Az egyéb szerveket infiltráló T-lymphocyták CLA negatívak. Az extracutan szerveket infiltráló sejtek kevesebb mint 20%-a CLA pozitív. Arthropathia psoriaticaban szenved betegek synoviális folyadékát infitráló sejtek úgyszintén CLA negatívak. (9,10) 19
20 3.2.5 A CLA biokémiai jellemz i Az ma már bizonyos, hogy a b rben észlelhet sejtszint változások és a betegség klinikai aktivitása is a T-lymphocytáknak b relváltozások területén észlelhet folymatos jelenlétét l függ. Az aktiváció során a T sejtek új sejtfelszíni proteineket expresszálnak, melyek lehet vé teszik számukra az erekb l a b rbe való kijutást. Ebb l a szempontból az egyik legfontosabb ilyen irányító szerepet játszó protein a memória T sejtek felszínén megjelen cutan lymphocyta asszociált antigén, a CLA. Hasonlóan a sialyl Lewis antigénhez, melyet szintén a memoria sejtek expresszálnak, a CLA is egy szénhidrát epitóp, amely a P-selectin glikoprotein ligand 1 ( PSGL-1) poszt-transzlációs glikozilációja útján keletkezik. A PSGL-1, ami csak a P-selectint köti, minden emberi T-lymphocytán megtalálható. A glikoziláció után a T-sejt E- selectin kötésére is alkalmas lesz. Ezt a fucosyltransferase VII enzim általi módosítást a szövet-specifikus T-sejt homing egyik regulátorának tartják (2). Ez a folyamat a naiv T-sejt memória sejtté (CD45RA+) alakulásával egyid ben, a nyirokcsomóban megy végbe. A CLA specifikus ligandjai -az E-selectin és a gyengébben köt dést mutató P- selectinhez is- a b rben lév kapillárisok endotheljén alacsony koncentrációban folyamatosan kimutatható. Gyulladásos folyamatokban expressziójuk IL-1 és TNFalfa hatás következményeként jelent sen fokozódik. A CLA e-selectin kapcsolódás eredménye lesz végs soron a T-lymphocyták adhezioja az endothelhez, majd az extravasatio folyamata. SCID egerekre transzplantált emberi b rben mutatták ki, hogy a CLA+ T-sejtek migrációja a b rbe e-selectin ellenes antitesttel gátolható. Ez a kísérlet meger síti a CLA- e-selectin interakció kulcsfontosságú szerepét az extravasatio folyamatában. A CLA+ T-sejt populáció b rre való specificitását más vizsgálati eredmények is alátámasztják. Atopiás dermatitises és asthmás betegek Dermatophagoides pteronyssimus extraktum által kiváltott memória T-sejt válaszát vizsgálták: atopiás dermatitises betegeknél a CLA+ T-sejt populációra korlátozódott az immunválasz, míg az asthma bronchialeban szenved betegek CLA- T-sejt populációja vett részt a kiváltott immunválaszban. (11) 20
PhD értekezés. dr Holló Péter. Budapest, Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola
Prognosztikai faktorok és pathogenetikai tényezők analízise psoriasisban. A szinkron balneofototerápia hatásmechanizmusának vizsgálata immunológiai és neuroendokrin paraméterekkel PhD értekezés dr Holló
Részletesebbendr Holló Péter Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés tézisei Budapest, 2005.
SEMMELWEIS EGYETEM DOKTORI ISKOLA KLINIKAI ORVOSTUDOMÁNYOK TUDOMÁNYÁGI DOKTORI ISKOLA Vezető: Dr Tulassay Zsolt egyetemi tanár Bőrgyógyászat és Venerológia című program Prognosztikai faktorok és pathogenetikai
RészletesebbenImmunológia alapjai. Az immunválasz szupressziója Előadás. A szupresszióban részt vevő sejtes és molekuláris elemek
Immunológia alapjai 19 20. Előadás Az immunválasz szupressziója A szupresszióban részt vevő sejtes és molekuláris elemek Mi a szupresszió? Általános biológiai szabályzó funkció. Az immunszupresszió az
RészletesebbenImmunológia alapjai előadás. Sej-sejt kommunikációk az immunválaszban.
Immunológia alapjai 7-8. előadás Sej-sejt kommunikációk az immunválaszban. Koreceptorok és adhéziós molekulák. Cytokinek, chemokinek és receptoraik. A sejt-sejt kapcsolatok mediátorai: cross-talk - Szolubilis
RészletesebbenB-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban
B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban Erdei Anna Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék Eötvös Loránd Tudományegyetem Immunológiai Tanszék ORFI, Helia, 2015 április 17. RA kialakulása Gary S.
RészletesebbenImmunológia alapjai 7-8. előadás Adhéziós molekulák és ko-receptorok.
Immunológia alapjai 7-8. előadás Adhéziós molekulák és ko-receptorok. Az immunválasz kezdeti lépései: fehérvérsejt migráció, gyulladás, korai T sejt aktiváció, citokinek. T sejt receptor komplex ITAMs
RészletesebbenImmunológiai módszerek a klinikai kutatásban
Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban 3. előadás Az immunrendszer molekuláris elemei: antigén, ellenanyag, Ig osztályok Az antigén meghatározása Detre László: antitest generátor - Régi meghatározás:
RészletesebbenImmunológia alapjai 5-6. előadás MHC szerkezete és genetikája, és az immunológiai felismerésben játszott szerepe. Antigén bemutatás.
Immunológia alapjai 5-6. előadás MHC szerkezete és genetikája, és az immunológiai felismerésben játszott szerepe. Antigén bemutatás. Az immunrendszer felépítése Veleszületett immunitás (komplement, antibakteriális
RészletesebbenA kemotaxis kiváltására specializálódott molekula-család: Cytokinek
A kemotaxis kiváltására specializálódott molekula-család: Cytokinek Cytokinek - definíció Cytokin (Cohen 1974): Sejtek közötti kémi miai kommunikációra alkalmas anyagok; legtöbbjük növekedési vagy differenciációs
RészletesebbenA T sejt receptor (TCR) heterodimer
Immunbiológia - II A T sejt receptor (TCR) heterodimer 1 kötőhely lánc lánc 14. kromoszóma 7. kromoszóma V V C C EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN CITOSZÓL lánc: VJ régió lánc: VDJ régió Nincs szomatikus
RészletesebbenImmunológia alapjai előadás MHC. szerkezete és genetikája, és az immunológiai felismerésben játszott szerepe. Antigén bemutatás.
Immunológia alapjai 5-6. előadás MHC szerkezete és genetikája, és az immunológiai felismerésben játszott szerepe. Antigén bemutatás. Antigén felismerés Az ellenanyagok és a B sejt receptorok natív formában
RészletesebbenVásárhelyi Barna. Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet. Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai
Vásárhelyi Barna Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai Ösztrogénhatások Ösztrogénhatások Morbiditás és mortalitási profil eltérő nők és férfiak között Autoimmun
Részletesebbenhttp://www.rimm.dote.hu Tumor immunológia
http://www.rimm.dote.hu Tumor immunológia A tumorok és az immunrendszer kapcsolatai Tumorspecifikus és tumorasszociált antigének A tumor sejteket ölő sejtek és mechanizmusok Az immunológiai felügyelet
RészletesebbenImmunológiai módszerek a klinikai kutatásban
Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban 2. előadás A veleszületett és specifikus immunrendszer sejtjei Vérképzés = Haematopeiesis, differenciálódás Kék: ősssejt Sötétkék: éretlen sejtek Barna: érett
RészletesebbenImmunológia I. 4. előadás. Kacskovics Imre
Immunológia I. 4. előadás Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) 3.1. ábra A vérsejtek képződésének helyszínei az élet folyamán 3.2. ábra A hemopoetikus őssejt aszimmetrikus osztódása 3.3. ábra
RészletesebbenImmunpatológia kurzus, - tavaszi szemeszter
Immunpatológia kurzus, - tavaszi szemeszter Prof. Sármay Gabriella, Dr. Bajtay Zsuzsa, Dr. Józsi Mihály, Prof. Kacskovics Imre Prof. Erdei Anna Szerdánként, 10.00-12.00-ig, 5-202-es terem 1 2016. 02. 17.
RészletesebbenAz immunrendszer működésében résztvevő sejtek Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE
Az immunrendszer működésében résztvevő sejtek Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE Tanárszakosok, 2017. Bev. 2. ábra Az immunválasz kialakulása 3.1. ábra A vérsejtek képződésének helyszínei az élet folyamán
Részletesebben(1) A T sejtek aktiválása (2) Az ön reaktív T sejtek toleranciája. α lánc. β lánc. V α. V β. C β. C α.
Immunbiológia II A T sejt receptor () heterodimer α lánc kötőhely β lánc 14. kromoszóma 7. kromoszóma 1 V α V β C α C β EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN CITOSZÓL αlánc: VJ régió β lánc: VDJ régió Nincs
RészletesebbenA harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban között. Dr. Hortobágyi Judit
A harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban 2007-2011 között Dr. Hortobágyi Judit Pikkelysömörre gyakorolt hatása 2007-től 2009-ig 1. Lokális hatása 2. Szisztémás hatása 3. Állatkísérlet
RészletesebbenA psoriasis biológia terápiájának jelene és jövője. Holló Péter dr
A psoriasis biológia terápiájának jelene és jövője Holló Péter dr Merre halad a psoriasis biológiai terápiája? Meglévő biológiai szerekkel új eredmények Hosszú távú hatásossági biztonságossági metaanalízisek
RészletesebbenAntigén, Antigén prezentáció
Antigén, Antigén prezentáció Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék Bajtay Zsuzsa ELTE, TTK Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék ORFI Klinikai immunológia tanfolyam, 2019. február. 26 Bev. 2. ábra Az
RészletesebbenINTRACELLULÁRIS PATOGÉNEK
INTRACELLULÁRIS PATOGÉNEK Bácsi Attila, PhD, DSc etele@med.unideb.hu Debreceni Egyetem, ÁOK Immunológiai Intézet INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ Példák intracelluláris baktériumokra Intracelluláris
RészletesebbenAz immunológia alapjai
Az immunológia alapjai 8. előadás A gyulladásos reakció kialakulása: lokális és szisztémás gyulladás, leukocita migráció Berki Timea Lokális akut gyulladás kialakulása A veleszületeh és szerzeh immunitás
RészletesebbenImmunológia I. 2. előadás. Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu)
Immunológia I. 2. előadás Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) Az immunválasz kialakulása A veleszületett és az adaptív immunválasz összefonódása A veleszületett immunválasz mechanizmusai A veleszületett
RészletesebbenImmunológia alapjai. 10. előadás. Komplement rendszer
Immunológia alapjai 10. előadás Komplement rendszer A gyulladás molekuláris mediátorai: Miért fontos a komplement rendszer? A veleszületett (nem-specifikus) immunválasz része Azonnali válaszreakció A veleszületett
RészletesebbenA B sejtek érése, aktivációja, az immunglobulin osztályok kialakulása. Uher Ferenc, PhD, DSc
A B sejtek érése, aktivációja, az immunglobulin osztályok kialakulása Uher Ferenc, PhD, DSc Az immunglobulinok szerkezete Fab V L V H C L C H 1 C H 1 Az egér immunglobulin géncsaládok szerveződése Hlánc
RészletesebbenAllergia immunológiája 2012.
Allergia immunológiája 2012. AZ IMMUNVÁLASZ SZEREPLŐI BIOLÓGIAI MEGKÖZELÍTÉS Az immunrendszer A fő ellenfelek /ellenségek/ Limfociták, makrofágok antitestek, stb külső és belső élősködők (fertőzés, daganat)
RészletesebbenImmunológiai módszerek a klinikai kutatásban
Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban 6. előadás Humorális és celluláris immunválasz A humorális (B sejtes) immunválasz lépései Antigén felismerés B sejt aktiváció: proliferáció, differenciálódás
RészletesebbenImmunológia Alapjai. 13. előadás. Elsődleges T sejt érés és differenciálódás
Immunológia Alapjai 13. előadás Elsődleges T sejt érés és differenciálódás A T és B sejt receptor eltérő szerkezetű A T sejt receptor komplex felépítése + DOMÉNES SZERKEZET αβ ΤcR SP(CD4+ vagy CD8+) γδ
RészletesebbenImmunológia alapjai előadás. Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői.
Immunológia alapjai 3 4. előadás Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői. Az antigén fogalma. Antitestek, T- és B- sejt receptorok: molekuláris szerkezet, funkciók, alcsoportok Az antigén meghatározása
RészletesebbenImmunológia alapjai. Hyperszenzitivitás előadás. Immunglobulin és cytokin mediálta hyperszenzitív reakciók. Allergia. DTH.
Immunológia alapjai 21 22. előadás Hyperszenzitivitás Immunglobulin és cytokin mediálta hyperszenzitív reakciók. Allergia. DTH. Hyperszenzitivitás Az immunológiai reakciók súlyos szövetkárosodással (nekrózis)
RészletesebbenTüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása
Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása Téglási Vanda, MoldvayJudit, Fábián Katalin, Csala Irén, PipekOrsolya, Bagó Attila,
RészletesebbenImmunológia alapjai előadás. A humorális immunválasz formái és lefolyása: extrafollikuláris reakció és
Immunológia alapjai 15-16. előadás A humorális immunválasz formái és lefolyása: extrafollikuláris reakció és csíracentrum reakció, affinitás-érés és izotípusváltás. A B-sejt fejlődés szakaszai HSC Primer
RészletesebbenFEHÉRJE VAKCINÁK BIOTECHNOLÓGIAI ELŐÁLLÍTÁSA III.
Az élettudományi-klinikai felsőoktatás gyakorlatorientált és hallgatóbarát korszerűsítése a vidéki képzőhelyek nemzetközi versenyképességének erősítésére FEHÉRJE VAKCINÁK BIOTECHNOLÓGIAI ELŐÁLLÍTÁSA III.
RészletesebbenSejt - kölcsönhatások az idegrendszerben
Sejt - kölcsönhatások az idegrendszerben dendrit Sejttest Axon sejtmag Axon domb Schwann sejt Ranvier mielinhüvely csomó (befűződés) terminális Sejt - kölcsönhatások az idegrendszerben Szinapszis típusok
RészletesebbenImmunológia alapjai előadás. Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői
Immunológia alapjai 3 4. előadás Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői Az antigén fogalma. Antitestek, T- és B- sejt receptorok: molekuláris szerkezet, funkciók, alcsoportok Az antigén meghatározása
RészletesebbenImmunológia alapjai. 16. előadás. Komplement rendszer
Immunológia alapjai 16. előadás Komplement rendszer A gyulladás molekuláris mediátorai: Plazma enzim mediátorok: - Kinin rendszer - Véralvadási rendszer Lipid mediátorok Kemoattraktánsok: - Chemokinek:
RészletesebbenOTKA ZÁRÓJELENTÉS
NF-κB aktiváció % Annexin pozitív sejtek, 24h kezelés OTKA 613 ZÁRÓJELENTÉS A nitrogén monoxid (NO) egy rövid féléletidejű, számos szabályozó szabályozó funkciót betöltő molekula, immunmoduláns hatása
RészletesebbenA fiziológiás terhesség hátterében álló immunológiai történések
A fiziológiás terhesség hátterében álló immunológiai történések APAI Ag ANYAI Ag FERTŐZÉS AUTOIMMUNITÁS MAGZATI ANTIGEN ALACSONY P SZINT INFERTILITAS BEÁGYAZÓDÁS ANYAI IMMUNREGULÁCIÓ TROPHOBLAST INVÁZIÓ
RészletesebbenT helper és T citotoxikus limfociták szerepének vizsgálata allergológiai és autoimmun bőrgyógyászati kórképekben
T helper és T citotoxikus limfociták szerepének vizsgálata allergológiai és autoimmun bőrgyógyászati kórképekben A most befejezett OTKA pályázat célkitűzése volt immunmediált bőrgyógyászati ill. bőrgyógyászati
RészletesebbenAtopiás dermatitis Gáspár Krisztián
Atopiás dermatitis Gáspár Krisztián DE OEC Bőrgyógyászati Klinika Bőrgyógyászati Allergológia Tanszék Atopiás dermatitis Krónikus gyulladással járó, relapsusokat mutató nem fertőző bőrbetegség. Bőrszárazság,
RészletesebbenAz orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Az orvosi biotechnológiai mesterképzés
RészletesebbenImmunológia alapjai előadás Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői. Az antigén fogalma. Antitestek, T- és B-sejt receptorok:
Immunológia alapjai 3 4. előadás Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői. Az antigén fogalma. Antitestek, T- és B-sejt receptorok: molekuláris szerkezet, funkciók, alcsoportok Az antigén meghatározása
RészletesebbenImmunológia Világnapja
a Magyar Tudományos Akadémia Biológiai Osztály, Immunológiai Bizottsága és a Magyar Immunológiai Társaság Immunológia Világnapja - 2016 Tumorbiológia Dr. Tóvári József, Országos Onkológiai Intézet Mágikus
RészletesebbenA keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei
A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A TM vizsgálatok alapkérdései A vizsgálatok célja, információértéke? Az alkalmazás területei? Hogyan válasszuk ki az alkalmazott
RészletesebbenA csodálatos Immunrendszer Lányi Árpád, DE, Immunológiai Intézet
A csodálatos Immunrendszer Lányi Árpád, DE, Immunológiai Intézet Mi a feladata az Immunrendszernek? 1. Védelem a kórokozók ellen 2. Immuntolerancia fenntartása Mik is azok a kórokozók? Kórokozók alatt
RészletesebbenÚjabb ismeretek a Graves-ophthalmopathia kórisméjében
Újabb ismeretek a Graves-ophthalmopathia kórisméjében Dr. Molnár Ildikó 2004 Tézisek Az utóbbi 11 évben végzett tudományos munkám új eredményei 1. Graves-kórhoz társult infiltratív ophthalmopathia kialakulásában
RészletesebbenTúlérzékenységi reakciók Gell és Coombs felosztása szerint.
Túlérzékenységi reakciók Gell és Coombs felosztása szerint. A felosztás mai szemmel nem a leglogikusabb, mert nem tesz különbséget az allergia, az autoimmunitás és a a transzplantációs immunreakciók között.
RészletesebbenA KÉMIAI KOMMUNIKÁCIÓ ALAPELVEI. - autokrin. -neurokrin. - parakrin. -térátvitel. - endokrin
A KÉMIAI KOMMUNIKÁCIÓ ALAPELVEI - autokrin -neurokrin - parakrin -térátvitel - endokrin 3.1. ábra: Az immunreakciók főbb típusai és funkciójuk. IMMUNVÁLASZ TERMÉSZETES ADAPTÍV humorális sejtes HUMORÁLIS
RészletesebbenTÚLÉRZÉKENYSÉGI I. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ 2013.04.21. A szenzitizáció folyamata TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK
TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK Ártalmatlan anyagok bejutása egyes emberekben túlérzékenységi reakciókat válthat ki Nemkívánatos gyulladáshoz, sejtek és szövetek károsodásához vezet Az
RészletesebbenNatív antigének felismerése. B sejt receptorok, immunglobulinok
Natív antigének felismerése B sejt receptorok, immunglobulinok B és T sejt receptorok A B és T sejt receptorok is az immunglobulin fehérje család tagjai A TCR nem ismeri fel az antigéneket, kizárólag az
RészletesebbenSzerkesztők: Boros Julianna, Németh Renáta, Vitrai József,
Országos Lakossági Egészségfelmérés OLEF2000 KUTATÁSI JELENTÉS Szerkesztők: Boros Julianna, Németh Renáta, Vitrai József, Országos Epidemiológiai Központ kiadványa 2002. július Dokumentum kutatási sorszáma:
RészletesebbenAz immunválasz akadálymentesítése újabb lehetőségek a daganatok a immunterápiájában
a Magyar Tudományos Akadémia Biológiai Osztály, Immunológiai Bizottsága és a Magyar Immunológiai Társaság Immunológia Világnapja - 2016 Az immunválasz akadálymentesítése újabb lehetőségek a daganatok a
RészletesebbenAz adaptív immunválasz kialakulása. Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE
Az adaptív immunválasz kialakulása Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE NK sejt T Bev. 1. ábra Immunhomeosztázis A veleszületett immunrendszer elemei nélkül nem alakulhat ki az adaptív immunválasz A veleszületett
RészletesebbenProcalcitonin a kritikus állapot prediktora. Fazakas János, PhD, egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika
Procalcitonin a kritikus állapot prediktora Fazakas János, PhD, egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika Procalcitonin a kritikus állapot prediktora PCT abszolút érték
RészletesebbenA cutan lymphocyta-asszociált antigén (CLA) prediktív szerepe psoriasis TNF-α gátló kezelése során
A cutan lymphocyta-asszociált antigén (CLA) prediktív szerepe psoriasis TNF-α gátló kezelése során Doktori értekezés Dr. Jókai Hajnalka Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető:
RészletesebbenCD8 pozitív primér bőr T-sejtes limfómák 14 eset kapcsán
CD8 pozitív primér bőr T-sejtes limfómák 14 eset kapcsán Szepesi Ágota 1, Csomor Judit 1, Marschalkó Márta 2 Erős Nóra 2, Kárpáti Sarolta 2, Matolcsy András 1 Semmelweis Egyetem I. Patológiai és Kísérlet
RészletesebbenImmunológia 4. A BCR diverzitás kialakulása
Immunológia 4. A BCR diverzitás kialakulása 2017. október 4. Bajtay Zsuzsa A klónszelekciós elmélet sarokpontjai: Monospecifictás: 1 sejt 1-féle specificitású receptor Az antigén receptorhoz kötődése aktiválja
RészletesebbenAz immunrendszer sejtjei, differenciálódási antigének
Az immunrendszer sejtjei, differenciálódási antigének Immunológia alapjai 2. hét Immunológiai és Biotechnológiai Intézet Az immunrendszer sejtjei Természetes/Veleszületett Immunitás: Granulociták (Neutrofil,
RészletesebbenA krónikus hepatitis C vírus infekcióhoz társuló elégtelen celluláris immunválasz pathogenezise
Szakmai zárójelentés dr Pár Gabriella A krónikus hepatitis C vírus infekcióhoz társuló elégtelen celluláris immunválasz pathogenezise A hepatitis C virus (HCV) nagy közegészségügyi probléma. A világon
RészletesebbenSzomatikus sejtpopuláci. az elhalt szövetek pótlp. újraképzıdés (regeneratio)
44. A kórokok k hatására létrejl trejövı proliferatív elváltoz az elhalt szövetek pótlp tlása újraképzıdés (regeneratio) kórokok hatására. vérkeringési zavarok regresszív elvá proliferatív elvá amikor
RészletesebbenKutatási beszámoló ( )
Kutatási beszámoló (2008-2012) A thrombocyták aktivációja alapvető jelentőségű a thrombotikus betegségek kialakulása szempontjából. A pályázat során ezen aktivációs folyamatok mechanizmusait vizsgáltuk.
RészletesebbenA szervspecifikus autoimmun betegségek pathomechanizmusa. Dr. Bakó Gyula DE OEC III. Belklinika Ph.D. Kurzus, Debrecen, 2011.
A szervspecifikus autoimmun betegségek pathomechanizmusa Dr. Bakó Gyula DE OEC III. Belklinika Ph.D. Kurzus, Debrecen, 2011. Centrális és perifériás tolerancia Az adaptív immunitás esetén a tolerantia
RészletesebbenA preventív vakcináció lényege :
Vakcináció Célja: antigénspecifkus immunválasz kiváltása a szervezetben A vakcina egy olyan készítmény, amely fokozza az immunitást egy adott betegséggel szemben (aktiválja az immunrendszert). A preventív
RészletesebbenVásárhelyi Barna. Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet. Az ösztrogének immunmoduláns hatásai
Vásárhelyi Barna Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet Az ösztrogének immunmoduláns hatásai Ösztrogénhatások Morbiditás és mortalitási profil eltérő nők és férfiak között Autoimmun betegségek,
RészletesebbenAz Oxidatív stressz hatása a PIBF receptor alegységek összeszerelődésére.
Újabban világossá vált, hogy a Progesterone-induced blocking factor (PIBF) amely a progesteron számos immunológiai hatását közvetíti, nem csupán a lymphocytákban és terhességgel asszociált szövetekben,
RészletesebbenHogyan véd és mikor árt immunrendszerünk?
ERDEI ANNA Hogyan véd és mikor árt immunrendszerünk? Erdei Anna immunológus egyetemi tanár Az immunrendszer legfontosabb szerepe, hogy védelmet nyújt a különbözô kórokozók vírusok, baktériumok, gombák,
RészletesebbenGenetikai polimorfizmus vizsgálatok 1-es típusú cukorbetegségben
Genetikai polimorfizmus vizsgálatok 1-es típusú cukorbetegségben Dr. Hermann Csaba Doktori (Ph.D.) Értekezés Tézisfüzet Témavezetı: Prof. Dr. Madácsy László egyetemi tanár Programvezetı: Prof. Dr. Tulassay
RészletesebbenImmunmoduláns terápia az autoimmun betegségek kezelésében. Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati Klinika
Immunmoduláns terápia az autoimmun betegségek kezelésében Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati Klinika 1 Mikrobiális immunmodulátorok Teljes baktériumok (Lactob.casce)
RészletesebbenAz ellenanyagok szerkezete és funkciója. Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE
Az ellenanyagok szerkezete és funkciója Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE Bev. 1. ábra Immunhomeosztázis A veleszületett és az adaptív immunrendszer szorosan együttműködik az immunhomeosztázis fenntartásáért
RészletesebbenDoktori értekezés tézisei
Doktori értekezés tézisei A komplement- és a Toll-szerű receptorok kifejeződése és szerepe emberi B-sejteken fiziológiás és autoimmun körülmények között - az adaptív és a természetes immunválasz kapcsolata
RészletesebbenA psoriasis kezelése kórházunkban: eredményeink, céljaink. Dr. Hortobágyi Judit
A psoriasis kezelése kórházunkban: eredményeink, céljaink Dr. Hortobágyi Judit Psoriasis vulgaris Öröklött hajlamon alapuló, krónikus, gyulladásos bőrbetegség Gyakorisága Európában 2-3% Magyarországon
Részletesebbenavagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest
Iparilag alkalmazható szekvenciák, avagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest Neutrokin α - jelentős kereskedelmi érdekek
RészletesebbenSzervezetünk védelmének alapja: az immunológiai felismerés
Szervezetünk védelmének alapja: az immunológiai felismerés Erdei Anna ELTE, TTK, Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék ELTE, Pázmány-nap, 2012. Az immunrendszer fő feladata a gazdaszervezet védelme a
RészletesebbenA sejtfelszíni FasL és szolubilis vezikulakötött FasL által indukált sejthalál gátlása és jellemzése
A sejtfelszíni FasL és szolubilis vezikulakötött FasL által indukált sejthalál gátlása és jellemzése Doktori értekezés tézisei Hancz Anikó Témavezetők: Prof. Dr. Sármay Gabriella Dr. Koncz Gábor Biológia
RészletesebbenImmunológia. Hogyan működik az immunrendszer? http://www.szote.u-szeged.hu/mdbio/oktatás/immunológia password: immun
Immunológia Hogyan működik az immunrendszer? http://www.szote.u-szeged.hu/mdbio/oktatás/immunológia password: immun Hogyan működik az immunrendszer? Milyen stratégiája van? Milyen szervek / sejtek alkotják?
RészletesebbenAz immunológia alapjai
Az immunológia alapjai Kacskovics Imre Eötvös Loránd Tudományegyetem Immunológiai Tanszék Budapest Citokinek Kisméretű, szolubilis proteinek és glikoproteinek. Hírvivő és szabályozó szereppel rendelkeznek.
RészletesebbenKLINIKAI IMMUNOLÓGIA I.
Kórházhigienikus képzés, DE OEC KLINIKAI IMMUNOLÓGIA I. AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSE Dr. Sipka Sándor DE OEC III. sz. Belgyógyászati Klinika Regionális Immunológiai Laboratórium A főbb ábrák és táblázatok
RészletesebbenVércsoportszerológiai alapfogalmak. Dr. Csépány Norbert Transzfúziós tanfolyam Debrecen
Vércsoportszerológiai alapfogalmak Dr. Csépány Norbert Transzfúziós tanfolyam Debrecen 1 Vércsoportszerológia Az immunológia tudományának speciális ága, mely a vörösvérsejtek felületi antigénjeivel, és
Részletesebben3. Az alábbi citokinek közül melyiket NEM szekretálja az aktivált Th sejt? A IFN-γ B interleukin-10 C interleukin-2 D interleukin-1 E interleukin-4
A Név: Csoportszám: EGYSZERŰ VÁLASZTÁS 1. Mi atlr-5 legfontosabb ligandja? A endospóra B flagellin C poliszacharid tok D DNS E pilus 2. Mi alkotja az ellenanyag antigénkötő helyét? A a H és L láncok konstans
RészletesebbenEtanercept. Finanszírozott indikációk:
Etanercept Finanszírozott indikációk: 1. Spondylitis ankylopoeticában, amennyiben radiológiailag legalább 2-es stádiumú bilateralis, vagy 3-as, 4-es stádiumú unilateralis sacroileitis, és legalább 3 hónapja
RészletesebbenDr. Komócsi András Doktori (Ph. D.) értekezés
A Wegener granulomatózis és a gyulladásos miopátiák tüdőmanifesztációjának klinikai megjelenésével és ezek kialakulásához vezető immunológiai eltérésekkel kapcsolatos vizsgálatok Dr. Komócsi András Doktori
Részletesebben4. A humorális immunválasz október 12.
4. A humorális immunválasz 2016. október 12. A klónszelekciós elmélet sarokpontjai: Monospecifictás: 1 sejt 1-féle specificitású receptor Az antigén receptorhoz kötődése aktiválja a limfocitát A keletkező
RészletesebbenA PROTEIN KINÁZ C IZOENZIMEK SZEREPE HUMÁN HaCaT KERATINOCYTÁK SEJTM KÖDÉSEINEK SZABÁLYOZÁSÁBAN
EGYETEMI DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI A PROTEIN KINÁZ C IZOENZIMEK SZEREPE HUMÁN HaCaT KERATINOCYTÁK SEJTM KÖDÉSEINEK SZABÁLYOZÁSÁBAN Papp Helga DEBRECENI EGYETEM ORVOS-ÉS EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI CENTRUM
RészletesebbenSpondylitis ankylopoeticahoz társuló osteoporosis
Spondylitis ankylopoeticahoz társuló osteoporosis Szántó Sándor DE OEC, Reumatológiai Tanszék 2013.11.05. Szeminárium Csontfelszivódás és csontképzés SPA-ban egészséges előrehaladott SPA Spondylitis ankylopoetica
RészletesebbenImmunológia alapjai előadás. Az antigén-receptor gének szerveződése és átrendeződése. Primer B-sejt fejlődés
Immunológia alapjai 11-12. előadás Az antigén-receptor gének szerveződése és átrendeződése. Primer B-sejt fejlődés Az antigén-receptor gének kifejeződésének főbb kérdései Minden testi sejt tartalmaz TcR/BcR
RészletesebbenSejtmozgás és adhézió Molekuláris biológia kurzus 8. hét. Kun Lídia Genetikai, Sejt és Immunbiológiai Intézet
Sejtmozgás és adhézió Molekuláris biológia kurzus 8. hét Kun Lídia Genetikai, Sejt és Immunbiológiai Intézet Sejtmozgás -amőboid - csillós - kontrakció Sejt adhézió -sejt-ecm -sejt-sejt MOZGÁS A sejtmozgás
RészletesebbenNorvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL
Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL KÖZÖS STRATÉGIA KIFEJLESZTÉSE MOLEKULÁRIS MÓDSZEREK ALKALMAZÁSÁVAL
RészletesebbenFotoferezis másként. Dr. Tremmel Anna Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Aferezis
Fotoferezis másként Dr. Tremmel Anna Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Aferezis Extracorporális fotoferezis (ECP) Fotoaferezis ( PAP) Egy leukaferezis alapú immunmodulációs terápia: ahol
RészletesebbenBEVEZETÉS AZ IMMUNOLÓGIÁBA
BEVEZETÉS AZ IMMUNOLÓGIÁBA AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEI ÉS SZERVEI BURIÁN KATALIN, 2018 Az immunitás latin eredetű, jelentése: védelem Szűkebb értelemben védelem a betegségek ellen. A különböző sejtek és molekulák,
RészletesebbenÁramlási citometria 2011. / 4. Immunológiai és Biotechnológiai Intézet PTE KK
Áramlási citometria 2011. / 4 Immunológiai és Biotechnológiai Intézet PTE KK Az áramlási citometria elve Az áramlási citometria ( Flow cytometria ) sejtek gyors, multiparaméteres vizsgálatára alkalmas
RészletesebbenJelutak. Apoptózis. Apoptózis Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút. apoptózis autofágia nekrózis. Sejtmag. Kondenzálódó sejtmag
Jelutak Apoptózis 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút Apoptózis Sejtmag Kondenzálódó sejtmag 1. autofágia nekrózis Lefűződések Összezsugorodás Fragmentálódó sejtmag Apoptotikus test Fagocita bekebelezi
RészletesebbenImmunológia alapjai előadás. Immunológiai tolerancia. Fiziológiás és patológiás autoimmunitás.
Immunológia alapjai 24-25. előadás Immunológiai tolerancia. Fiziológiás és patológiás autoimmunitás. Tolerált bőr graftok MHC (H2) azonos egereken TOLERANCIA & AUTOIMMUNITÁS Toleranciáról beszélünk, ha
RészletesebbenVálasz Dr. Szűcs Gabriellának Dr. Nagy György MTA Doktori Értekezésére adott opponensi véleményére
Válasz Dr. Szűcs Gabriellának Dr. Nagy György MTA Doktori Értekezésére adott opponensi véleményére Köszönöm Dr. Szűcs Gabriella részletes, bírálatát, megjegyzéseit. A megfogalmazott kérdésekre az alábbiakban
RészletesebbenAZ ÖNEMÉSZTÉS, SEJTPUSZTULÁS ÉS MEGÚJULÁS MOLEKULÁRIS SEJTBIOLÓGIÁJA
TÁMOP 4.1.2.B.2-13/1-2013-0007 ORSZÁGOS KOORDINÁCIÓVAL A PEDAGÓGUSKÉPZÉS MEGÚJÍTÁSÁÉRT MEGHÍVÓ AZ ÖNEMÉSZTÉS, SEJTPUSZTULÁS ÉS MEGÚJULÁS MOLEKULÁRIS SEJTBIOLÓGIÁJA 15 ÓRÁS INGYENES SZAKMAI TOVÁBBKÉPZÉS
RészletesebbenAz immunrendszer sejtjei, differenciálódási antigének
Az immunrendszer sejtjei, differenciálódási antigének Immunológia alapjai 2. hét Immunológiai és Biotechnológiai Intézet Az immunrendszer sejtjei Természetes/Veleszületett Immunitás: Granulociták (Neutrofil,
RészletesebbenÚj terápiás lehetőségek helyzete. Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály
Új terápiás lehetőségek helyzete Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály Mucopolysaccharidosisok MPS I (Hurler-Scheie) Jelenleg elérhető oki terápiák Enzimpótló kezelés
RészletesebbenStressz vagy adaptáció? Betegség vagy boldog élet?
Stressz vagy adaptáció? Betegség vagy boldog élet? Prof. Dmitrij Medvegyev A Triomed OOO céggel szorosan együttműködő Szentpétervári Nemzeti Egészség Intézet tanszékvezetője, doktora az orvosi pszichofiziológiának
Részletesebben