I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE Optimark 500 mikromol/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 330,9 mg gadoverszetamid milliliterenként, ami 500 mikromolnak felel meg. Egy 10 ml-es fecskendő 3309 mg gadoverszetamidot tartalmaz, ami 5 millimólnak felel meg. Egy 15 ml-es fecskendő 4963,5 mg gadoverszetamidot tartalmaz, ami 7,5 millimólnak felel meg. Egy 20 ml-es fecskendő 6618 mg gadoverszetamidot tartalmaz, ami 10 millimólnak felel meg. Egy 30 ml-es fecskendő 9927 mg gadoverszetamidot tartalmaz, ami 15 millimólnak felel meg. Ismert hatású segédanyag(ok): 20 ml oldat 28,75 mg nátriumot tartalmaz. 30 ml oldat 43,13 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat. ph: 6,0 7,5 Ozmolaritás (37 C): mosm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. Az Optimark indikációja a központi idegrendszer (KIR) és a máj mágneses rezonancia vizsgálata (MRI). A készítmény fokozza a kontrasztot, megkönnyíti a KIR és a máj fokális lézióinak és kóros struktúráinak megjelenítését és elősegíti azok jellemzését ismert vagy nagy valószínűséggel feltételezett patológiák esetén felnőtt betegek és 2 éves vagy idősebb gyermekek esetében. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az Optimark-ot kizárólag klinikai MRI gyakorlattal rendelkező orvosok alkalmazhatják. Sürgősségi esetben az azonnali beavatkozáshoz legyen könnyen elérhető a szükséges gyógyszer (pl.: epinefrin/adrenalin, theophyllin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és atropinok), endotracheális cső és lélegeztető. Adagolás A hatóanyagot bolusban, perifériás IV injekcióként kell beadni 0,2 ml/testtömegkilogramm dózisban (100 mikromol/kg). Ezt követően, a kontrasztanyag teljes mennyiségének befecskendezése érdekében a fecskendőt 5 ml, 0,9%-os (9 mg/ml) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell öblíteni. A képalkotó eljárást a kontrasztanyag beadását követő 1 órán belül el kell végezni. 2

3 Ismételt dózis Koponya MRI-nél, ha erős a lézió fennállásának az egyszeri dózisú kontrasztanyagos MRI vizsgálat ellenére erős a klinikai gyanúja, vagy ha a léziók számának, méretének, kiterjedésének pontosabb ismerete befolyásolhatja az ellátást vagy a beteg kezelését, a vizsgálat normális vesefunkciójú betegeknél megismételhető egy második, az első után 30 percen belül beadott 0,2 ml/kg (100 mikromol/kg) bolus injekcióval, mivel ez megnövelheti a vizsgálat diagnosztikus erejét. Az ismételt dózisok biztonságosságát (2 éves és idősebb) gyermekeknél és serdülőknél, vesebetegeknél és időseknél nem állapították meg. Ezen populációknál az ismételt dózis nem javasolt. Más gadolínium kontrasztanyagokkal kapcsolatos korlátozott adatokból arra következtethetünk, hogy az ismert szoliter, reszektábilis áttéttel rendelkező betegeknél, egy 300 mikromol/kg dózisú Optimark injekcióval végzett MR-vizsgálat a további agyi áttétek kizárását nagyobb diagnosztikai bizonyossággal teszi lehetővé. Gyermekpopuláció Nem szükséges az adag módosítás 2 évesnél idősebb gyermekek esetén. Az Optimark alkalmazása ellenjavallott újszülötteknél 4 hetes korig (lásd 4.3 pont). Az Optimark alkalmazása nem ajánlott 2 év alatti gyermekeknél, mivel a készítmény biztonságosságát, hatásosságát és az éretlen vesefunkció hatását még nem vizsgálták ebben a korcsoportban. Idősek (65 évesek és idősebbek) Az adag módosítása nem szükséges. Idős betegek esetén óvatosan kell eljárni (lásd 4.4 pont). Vese- és májkárosodás Az Optimark ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (GFR < 30 ml/perc/1,73 m 2 ) és/vagy akut veseelégtelenségben szenvedő és májtranszplantáción átesett vagy májtranszplantáció perioperatív időszakában lévő betegeknél (lásd 4.3 pont). Az Optimark középsúlyos vesekárosodásban (GFR ml/perc/1,73 m 2 ) szenvedő betegeknél csak az előny és a kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható, 100 mikromol/ttkg-ot nem meghaladó adagban (lásd 4.4 pont). Egy vizsgálat során egynél több adag nem alkalmazható. Az ismételt adagolásra vonatkozó információk hiánya miatt az Optimark injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két injekció között legalább 7 nap telik el. Az alkalmazás módja A készítményt bólus perifériás intravénás injekcióként kell beadni. A kontrasztanyag teljes mennyiségének befecskendezése érdekében az injekciót 5 ml, 0,9%-os (9 mg/ml) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciónak kell követnie. Ajánlott flexibilis tartós vénás katéter bevezetése, lásd 4.4 pont. Az Optimark nem adható 2 11 éves gyermekeknek autoinjektorral (lásd 4.4 pont). Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A csomagolást és az oldatot használat előtt a 6.6 pont szerint ellenőrizni kell. 4.3 Ellenjavallatok A gadoverszetamiddal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy gadolíniumot tartalmazó egyéb készítményekkel szembeni túlérzékenység. Az Optimark ellenjavallott súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc/1,73 m 2 ) és/vagy akut veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, májtranszplantáción átesett betegeknél,vagy májtranszplantáció perioperatív időszakában lévő betegeknél, és újszülötteknél 4 hetes korig (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések 3

4 Hasonlóan a többi paramágneses kontrasztanyaghoz, a gadoverszetamiddal végzett kontraszt MRI esetén is gyengülhet a meglévő léziók megjelenítése. Bizonyos ilyen léziók egyszerű, kontrasztanyag nélküli MRI vel láthatóak. Ezért a kontrasztanyaggal végzett vizsgálat értékelésénél nagy körültekintéssel kell eljárni, ha nem áll rendelkezésre egy kontrasztanyag nélküli MRI vizsgálat eredménye is. A vizsgálat előtt gondoskodni kell a betegek megfelelő hidratáltságáról. Túlérzékenység Allergiás és más idioszinkráziás reakciók előfordulhatnak a gadoverszetamid alkalmazásakor is, amelyek kardiovaszkuláris, légzőszervi és bőrreakciók formájában jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). A legtöbb ilyen reakció a kontrasztanyag beadását követő fél órán belül jelentkezik. Mint az összes többi, azonos osztályú kontrasztanyagnál, ritkán késői (órákkal vagy napokkal később jelentkező) reakciók előfordulhatnak, jóllehet az elvégzett klinikai vizsgálatok során egy ilyen esetet sem jelentettek. Ha túlérzékenységi reakció következik be, a kontrasztanyag beadását azonnal meg kell szakítani, és ha szükséges intravénás kezelést kell kezdeményezni. A vizsgálat alatt orvosi felügyelet szükséges, és flexibilis tartós katéter bevezetése ajánlott. Vészhelyzet esetére az azonnali cselekvéshez szükséges gyógyszereknek (pl. epinefrin/adrenalin, teofillin, antihisztaminok és atropin), endotracheális tubusnak és lélegeztetőballonnak azonnal rendelkezésre kell állnia. A túlérzékenységi reakció kockázata fokozott a következő esetekben: - allergiára hajlamos betegek - asztmás betegek; esetükben különösen a bronchospazmus kockázata fokozott - kontrasztanyagra való túlérzékenységi reakció a kórtörténetben, beleértve a jódtartalmú kontrasztanyagokat is A kontrasztanyag beadása előtt a beteget meg kell kérdezni, hogy van-e valamilyen allergiája (pl. tengeri ételre vagy gyógyszerekre, szénanátha, csalánkiütés), túlérzékeny-e a kontrasztanyagokra és van-e asthma bronchialéja. Megfontolandó az antihisztaminokkal és/vagy glükokortikoidokkal végzett gyógyszeres előkezelés. Béta-blokkolót szedő betegek Figyelembe kell venni, hogy a béta-blokkolót szedő betegek nem feltétlenül reagálnak a túlérzékenységi reakciók kezelésére rendszerint használt béta agonistákra. Szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek A betegek ezen csoportjában a túlérzékenységi reakciók súlyosak lehetnek. Különösen a súlyos szívbetegeknél (pl. súlyos szívelégtelenség, szívkoszorúér-betegség) fordulhat elő a kardiovaszkuláris reakciók romlása. Az Optimark-kal végzett klinikai vizsgálatok során azonban ez nem volt egyértelmű. Központi idegrendszeri betegségek Az epilepsziában szenvedő vagy agyi léziós betegeknél a görcsrohamok előfordulásának valószínűsége a vizsgálat során növekedhet. Az ilyen betegek vizsgálatánál elővigyázatosságra van szükség (pl. a beteg monitorozása), és rendelkezésre kell állnia a lehetséges görcsök gyors kezeléséhez szükséges felszerelésnek és gyógyszereknek. Károsodott vesefunkciójú betegek Az Optimark beadása előtt minden betegnél laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni a vese működészavarának szűrése érdekében. Az Optimark és néhány gadolínium tartalmú kontrasztanyag használatával kapcsolatba hozható szisztémás nefrogén fibrózisról (NSF) számoltak be súlyos, akut vagy krónikus vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc/1,73 m 2 ) és/vagy akut veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az Optimark ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). Azok a betegek, akik májtranszplantáción estek át vagy az előtt állnak, különösen nagy kockázatnak vannak kitéve, mivel ebben a csoportban nagy az akut veseelégtelenség incidenciája. Ezért az Optimark-ot májtranszplantáción átesett vagy májtranszplantáció előtt álló betegek, valamint újszülöttek esetében tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). 4

5 Az NSF kialakulásának kockázata közepes fokú vesekárosodásban (GFR ml/perc/1,73 m 2 ) szenvedő betegek esetében nem ismert, ezért az Optimark közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csak az előny és a kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható. A gadoverszetamid dializálható. Röviddel az Optimark alkalmazását követően alkalmazott hemodialízis hasznos lehet az Optimark szervezetből történő eltávolítására. Hemodialízis kezelésben nem részesülő szisztémás nefrogén fibrózis betegek esetén semmilyen eredmény nem támogatja a hemodialízis kezelés megkezdését akár megelőző, akár kezelési célzattal. Gyermekek és serdülők Az Optimark-ot tilos autoinjektorral beadni. A véletlen túladagolás elkerülésére 2 11 éves gyermekeknek kézzel kell beadni a szükséges dózist. Újszülöttek és csecsemők Az Optimark nem alkalmazható két év alatti gyermekek esetén. Ebben a korcsoportban még nem vizsgálták a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát. Idősek Mivel a gadoverszetamid renális clearance-e idősek esetében csökkent lehet, ezért a 65 éves és idősebb betegek veseműködési zavarának szűrése különösen fontos. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz egészen 17 ml-ig, azaz gyakorlatilag nátriummentes. A 10 ml-es és a 15 ml-es fecskendők kevesebb, mint 1 mmol nátriumot tartalmaznak, azaz gyakorlatilag nátriummentesek. A nagyobb dózisok 1 mmol vagy több nátriumot tartalmaznak, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. 20 ml oldat 28,75 mg nátriumot tartalmaz. 30 ml oldat 43,13 mg nátriumot tartalmaz. Szérum vas- és cinkszint Az alkalmazás során elővigyázatosság szükséges, mert a klinikai vizsgálatok során a szérum vas- és cink szintjének átmeneti csökkenését figyelték meg. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az Optimark befolyásolja az ortokrezolftalein komplexszel (OCP) végzett kolorimetriás szérum-kalcium mérést. A gadoverszetamid beadása azonban nem vezet a szérum kalciumszint tényleges csökkenéséhez. Gadoverszetamid jelenlétében az OCP módszer téves, alacsony plazma kalciumértéket ad. Az eltérés mértéke arányos a gadoverszetamid vérkoncentrációjával, és normális vese-clearance esetén megközelítőleg 90 perccel az injekció beadása után mérhető pontos érték. Csökkent vesefunkciójú betegek esetében a gadoverszetamid-clearence lelassul, és az OCP-vel történő kalcium meghatározásra gyakorolt hatás hosszabb. A gadoverszetamid nem befolyásolja a szérum kalcium más módszerekkel történő mérését, mint pl. az arzenazo III kolorimetriás módszert, az atomabszorpciós spektroszkópiát és az induktív csatolású plazma tömegspektroszkópiát. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gadoverszetamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsenek adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a reproduktív képességet közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló toxikus hatásra (lásd 5.3 pont). Az Optimark-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a gadoverszetamid alkalmazását. Szoptatás 5

6 Nem ismert, hogy a gadoverszetamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A gadoverszetamid állati tejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást az Optimark beadását követően legalább 24 órára fel kell függeszteni. Termékenység A hagyományos reproduktív toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Nem végeztek klinikai termékenységi vizsgálatokat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Optimark nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járóbetegek esetében számításba kell venni, hogy járművezetés és gépek kezelése alatt nem gyakran ( 1/1,000 <1/100) előfordulhat heveny szédülés (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A legtöbb mellékhatás átmeneti jellegű és enyhe vagy közepes erősségű. A leggyakoribb mellékhatások az ízérzés zavara, melegérzet, fejfájás és szédülés. A gadoverszetamid alkalmazását követő nemkívánatos hatások többsége az idegrendszert érintette, ezt követik az általános mellékhatások, a gasztrointesztinális rendszer/a bőr és a bőr alatti szövetek rendellenességei. Beszámoltak súlyos mellékhatásokról, köztük anafilaxiás és kardiovaszkuláris reakciókról, valamint allergiás légzőszervi rendellenességekről. Ilyen esetekben tüneti kezelés szükséges, és biztosítani kell a szükséges gyógyszerekhez és a sürgősségi ellátáshoz szükséges felszerelésekhez történő azonnali hozzáférést. A mellékhatások összefoglalása táblázatos formában A következő mellékhatásokról számoltak be a klinikai vizsgálatokban és a gadoverszetamid piacra kerülését követő alkalmazása során. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 6

7 Szervrendszer (MedDRA) Gyakori ( 1/100 <1/10) Nem gyakori ( 1/1000 <1/100) Ritka ( 1/ <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Fejfájás, ízérzés zavara Anafilaxiás reakció Szédülés, hypaesthesia, paraesthesia, parosmia Csökkent étvágy Szorongás, alvászavarok, zavartság és dezorientáció Convulsio, tremor, somnolentia, égető érzés Szemhéj erythema, szemfájdalom, homályos látás, conjunctivitis, ocularis hyperaemia Tinnitus, vertigo Palpitatio, I. fokú AV blokk, extrasystolék, tachycardia, arrhytmia Ájulás Érbetegségek és tünetek Kipirulás Hypotensio, hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrdugulás, torok irritáció Dyspnoe, dysphonia, orrfolyás, garatizmok összeszűkülése, bronchospasmus, köhögés, laryngealis/pharyngealis oedema, pharyngitis, rhinitis, tüsszentés 7

8 Szervrendszer (MedDRA) Gyakori ( 1/100 <1/10) Nem gyakori ( 1/1000 <1/100) Ritka ( 1/ <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Melegség érzés Hányinger, hasmenés Pruritus, kiütés Mellkasi diszkomfortérzés, mellkasi fájdalom, hidegség érzés (beleértve a perifériás hidegséget), az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kóros plazma kalciumszint Nyál hypersecretio, hasi fájdalom, székrekedés, szájszárazság Urticaria, hideg verejték, erythema, hyperhidrosis Emelkedett kreatininszint a vérben, haematuria Hidegrázás, fájdalom, arc oedema, gyengeség érzése, beleértve az astheniát, fáradtság és rossz közérzet, láz, perifériás oedema, rosszullét Emelkedett ALT, kóros vizeletlelet, kóros vizelet elektrolitek kóros értékei, albumin a vizeletben, emelkedett CPK, csökkent haemoglobin Hányás Periorbitalis oedema EKG-n megnyúlt QT Szisztémás nefrogén fibrózis (NSF) 8

9 Az injekció beadási helyén helyi reakciók jelentkezhetnek, melyek lokális irritációs típusú reakciókhoz vezethetnek. Az Optimark alkalmazásával kapcsolatosan beszámoltak szisztémás nefrogén fibrózis (NSF) előfordulásáról (lásd 4.4 pont). Gyermekek Az Optimark-ot 2 éves és idősebb gyermekeknél vizsgálva hasonló biztonságossági profilt kaptak, mint a felnőtt populációnál. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére a V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Emberekben a gadoverszetamid adagolását egészen 700 mikromol/kg dózisig (a szokásos adag hétszerese) vizsgálták. Nem számoltak be a túladagolással összefüggő klinikai következményekről. Akut toxikus tünetek jelentkezése nem valószínű normális vesefunkciójú betegekben. Az Optimark eltávolítható a vérből hemodialízissel. Nem bizonyított azonban, hogy a hemodialízis alkalmas lenne a szisztémás nefrogén fibrózis (NSF) megelőzésére. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: MRI kontrasztanyag, ATC kód: V08C A06 A gadoverszetamid egy gadolínium tartalmú kelát (paramágneses tulajdonságú, az MRI során a kontraszt fokozásáért felelős anyag), melynek ligandja a verszetamid. Az MRI kontrasztanyag célja, hogy az elváltozáson belül jelintenzitás változásokat hozzon létre, és ezzel megkönnyítse azok elkülönítését a környező normális struktúráktól. A kontrasztanyag használata emiatt csökkentheti az elváltozások kimutatásának és láthatóvá tételének küszöbértékét. A gadolínium tartalmú MRI kontrasztanyagokat (gadolínium alapú kelátok) arra tervezték, hogy közvetve hatást gyakoroljanak a lokális mágneses környezetre a proton T1 (spin-rács) és T2 (spin-spin) relaxációs idejének megváltoztatásával. A szokásos 100 mikromol/kg koncentrációnál a T1 rövidülés van túlsúlyban, és a T2 rövidülés nem jelentős a T1-re súlyozott szekvenciák használata esetén. A gadoverszetamid, mely egy extracelluláris gadolínium-kelát, intravénás bevitelt követően gyorsan egyensúlyba kerül az extracelluláris folyadékban/térben, majd elsődlegesen a glomerulus filtrációval ürül ki. Ezen tulajdonságok eredményeként a máj leképezése esetén kritikus a képalkotás időzítése a kontrasztanyag bevitelét követően. Májmetasztázisok esetén az extracelluláris gadolínium kontrasztanyag beadását követő első 90 másodperben jelentősen nő a tumor és környező májstruktúrák közötti jelintenzitásbeli különbség. Emiatt a bólusban beadott kontrasztanyag injekció után 20 másodperccel, amikor a kontrasztanyag nagyrészt az artéria hepaticákban van, egy gyors képalkotási sorozatot kell indítani, majd egy újabbat az injekció után 60 másodperccel, a főként vena portae fázisban. Mivel az arteria hepatica és a vena portae rendszerek a máj vérellátásának megközelítően 20 % illetve 80 %-át biztosítják, a korai (artéria hepatica fázis) képek hypervascularis elváltozások esetében a lézió optimális láthatóságát biztosítják. A vena portae fázis képei a hypovascularis elváltozások esetén hasznosak (a legtöbb metastaticus elváltozás viszonylag hypovascularis, jobban kimutatható a portális vénás fázis alatt, amikor a kifejezetten fokozott intenzitású májhoz hasonlítva alacsony jelintenzitású területként jelennek meg). Ha a képalkotás több 9

10 mint 3 percet késik, a hypo- és hypervasculáris léziók láthatósága csökkenhet azáltal, hogy a kontrasztanyag a májparenchyma és az elváltozás (pl. metastasis) szövetközti tereibe diffundál, ezáltal azonos intenzitásúvá téve a máj normális parenchymáját és az elváltozást. A késleltetett poszt-kontraszt és az egyensúlyi állapotban készült képek (> 5 perccel a beadást követően) az elváltozások tulajdonságainak meghatározásában segítenek, pl. egy metastasis középpontja kontrasztot halmozhat az elváltozás szövetközti terében, és az egészséges májhoz képest hiperintenzzé válhat. Ez a kontrasztfokozódás mintázatban lévő hasznos az elváltozás tulajdonságainak meghatározásán alapuló differenciáldiagnózis kialakítása valamint a diagnózis megbízhatósága szempontjából. Gadolínium (vagy jód) tartalmú kontrasztanyagok használata esetén az agyi daganatokban jelentkező kontraszterősítés a vér-agy gát diszrupciójától függ. Ezért ezek a kontrasztanyagok a vér-agy gát kóros megszakadása lokalizációjának markereiként is használatosak. Ahol a vér-agy gát sérült, a gadoverszetamid molekulák a szövetközi térbe diffundálnak, mely a T1 és T2 rövidülés jellegzetes paramágneses effektust vált ki. Általánosságban elmondható, hogy a kontrasztanyagok 100 mikromol/kg standard klinikai dózisban történő alkalmazása MRI során számottevően javították a léziók kimutatását, a szenzitivitást és a diagnosztikus pontosságot. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás A gadoverszetamid farmakokinetikája egy kétkompartmentes nyitott modellnek felel meg. 100 mikromol/kg dózis esetén, egészséges egyénekben, a maradványérték (residual) módszer alapján számolt átlagos eloszlási féléletidő 12 egészséges önkéntesben 13,3 ± 6,8 perc. Az átlagos eloszlási térfogat nem vesekárosodott betegekben (beleértve egészséges, valamint központi idegrendszeri vagy májbetegségben szenvedő egyéneket) 100 mikromol/kg dózis esetén 158,7 ± 29,0 és 214,3 ml/kg között volt (tartomány: 116,4 295,0 ml/kg). Ez az eloszlási térfogat (70 kg testsúly esetén megközelítően l) azonos egy, az extracelluláris folyadékban eloszló gyógyszerével. A dózis nagysága egyik tanulmányban sem mutatott konzisztens hatást az eloszlási térfogatra. A gadoverszetamid in vitro nem kötődik fehérjékhez. Elimináció Az eliminációs féléletidő 100 mikromol/kg dózis mellett egészséges önkéntesekben 1,49 ± 0,15 óra, nem vesekárosodott betegekben (beleértve egészséges egyéneket, illetve központi idegrendszeri vagy májbetegségben szenvedő betegeket) 2,11 ± 0,62 óra közötti tartományban váltakozik. A gadoverszetamid átlagos plazma-clearance értéke egészséges egyénekben (111,0 ± 14,1 ml/min/1,73m² testfelszín) nem különbözik jelentősen az átlagos vese-clearance értéktől. Hasonló eredményeket kaptak egészséges egyénekben illetve máj, központi idegrendszeri betegségek és vesefunkció károsodások különböző kombinációjában szenvedő beteg esetén, a gadoverszetamid vese-clearance értéke a teljes plazma-clearance megközelítően 95 %-a volt. Ezen eredmények (1-hez közelítő vese-clearance/teljes plazma-clearance arány) azt mutatják, hogy a gadoverszetamid elsősorban a veséken keresztül ürül ki. Egyik kinetikai paraméterben sem mutatkozott szisztematikus különbség a dózis nagyságának ( mikromol/kg) függvényében. Következésképpen ebben a dózistartományban a gadoverszetamid kinetikája lineárisnak tűnik. Metabolizmus Az, hogy a dózis nagy része intakt komplexként mutatható ki a vizeletben, azt sugallja, hogy a gadoverszetamid az emberi szervezetben nem metabolizálódik jelentős mértékben. Speciális populációk A nem hatása: Felnőtt férfiakat és nőket két farmakokinetikai vizsgálatba vontak be. A nemek között nem azonosítottak jelentős farmakokinetikai különbségeket. 10

11 Az életkor hatásai: A gadoverszetamid testtömegre korrigált teljes test clearance nagyobb a 2-11 éves korcsoportban (143 ± 27,9 ml/h/kg), mint amit a évesek korcsoportjában (117 ± 26,1 ml/h/kg) és a két felnőtt populációban (82,1 ± 16,8 és 56,5 ± 9,7 ml/h/kg a 19-64, illetve a 65 évesek korcsoportjában) megfigyeltek. Az eliminációs féléletidő a 2-11 évesek és évesek korcsoportjaiban (1,4 ± 0,3 illetve 1,6 ± 0,3 h - 1 ) rövidebb, mint amit a két felnőtt populációban (1,9 ± 0,5 és 2,5 ± 0,5 h -1 a és 65 évesek korcsoportjában) megfigyeltek. Csak korlátozott számú idős betegen (65 év felett, N=3) végeztek farmakokinetikai meghatározásokat. Vesekárosodás hatása A gadoverszetamid plazmaszintje egyenes arányban növekszik a vesefunkció csökkenésével; súlyosan károsodott vesefunkciójú betegekben (Cr Cl <30 ml/perc) ez a gadoverszetamid-clearance hatszoros csökkenéséhez, és ennek megfelelően az expozíció hatszorosan megnövekedett nagyságú AUC és t ½ -értékéhez vezet. Mivel a gadoverszetamid egyszeri adagban kerül bevitelre, ez egy meghatározott időtartamra hosszabb és magasabb expozícióhoz vezet. 72 óra után azonban még a súlyosan károsodott vesefunkciójú betegekben is csaknem az egész dózis kiürül a vizelettel. Egészséges egyénekben egészen 500 mikromol/kg dózisig alkalmazták biztonságossági problémák nélkül. Azonban, mivel más gadolínium tartalmú kontrasztanyagok és a gadoverszetamid esetén beszámoltak olyan NSF esetekről, amelyek károsodott vesefunkcióval függhetnek össze, ezen betegeknél az Optimark nem alkalmazható. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási, lokális tolerancia, antigenitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok a vese tubuláris sejtjeinek vakuolizációját mutatták, valamint meggyőző bizonyítékot adtak arra, hogy ez a hatás reverzibilis. Funkcionális károsodást nem figyeltek meg. Az Optimark eliminációja 3 hónaposnál fiatalabb kutyák esetében jelentősen késleltetett volt az éretlen vesefunkció miatt, és ez magas szisztémás Optimark expozíciót eredményezett. Ha a termék klinikai adagjának kettő tízszeresét ismételten adták egy hetes kortól érett korig, akkor a szövetek kiterjedt elmeszesedése fordult elő, mely lokalizált hatásokat eredményezett, például fekélyesedő bőrgyulladást, kompromittált keringést és májdiszfunkciót. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Verszetamid Kalcium-hidroxid Kalcium-klorid-dihidrát Nátrium-hidroxid és/vagy sósav a ph beállításhoz. Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában az Optimark nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 11

12 3 év. A felhasználás során kémiai és fizikai stabilitása 24 óráig bizonyított egészen 25 C-ig. Mikrobiológiai szempontból a termék azonnal felhasználandó. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazásra kész állapotban történő tárolási időért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős. 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében a fecskendő az eredeti csomagolásban tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az Optimark polipropilén előretöltött fecskendőbe töltve kerül forgalomba. A fecskendő hegyvédő kupakja és dugattyúja brómbutil gumiból készült. Kiszerelések: 1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 15 ml 10 x 15 ml 1 x 20 ml 10 x 20 ml 1 x 30 ml 10 x 30 ml Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az Optimark kizárólag egyszeri használatra készült, a fel nem használt adagot meg kell semmisíteni. Ne használja fel az oldatot, ha elszíneződött vagy szemcsés anyag található benne. Ha nem eldobható eszközt használ, fordítson megkülönböztetett figyelmet a tisztítószer maradványaival történő kontamináció elkerülésére. Előretöltött fecskendők: Összeszerelés és vizsgálat Vizsgálja meg, hogy a fecskendő nem mutatja-e szivárgás jeleit. Ne használja fel, ha szivárgást észlel. Miután a toló rudat belecsavarta a fecskendő dugattyújába, fontos, hogy a toló rudat még további ½ fordulattal elcsavarja, hogy a szürke dugattyú szabadon forogjon. A fecskendő használata előtt csavarja le a szürke hegyvédő kupakot és dobja el. A fecskendőhöz most már csatlakoztatható tű vagy infúziós szerelék. Használat után dobja el a fecskendőt és a fel nem használt oldatot. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 12

13 Az előretöltött fecskendőn található lehúzható, nyomon követhetőséget célzó címkét be kell ragasztani a beteg kartonjába a felhasznált gadolínium kontrasztanyag pontos nyilvántartása érdekében. Az alkalmazott adagot is fel kell jegyezni. Elektronikus betegdokumentáció használata esetén a készítmény nevét, gyártási tétel számát és az adagot rögzíteni kell a beteg dokumentációjában. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Mallinckrodt Deutschland GmbH Josef-Dietzgen-Str Hennef Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 1 x 10 ml: EU/1/07/398/ x 10 ml: EU/1/07/398/008 1 x 15 ml: EU/1/07/398/ x 15 ml: EU/1/07/398/010 1 x 20 ml: EU/1/07/398/ x 20 ml: EU/1/07/398/012 1 x 30 ml: EU/1/07/398/ x 30 ml EU/1/07/398/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: július 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: június A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 13

14 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE Optimark 500 mikromol/ml oldatos injekció injekciós üvegben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 330,9 mg gadoverszetamid milliliterenként, ami 500 mikromolnak felel meg. Egy 10 ml-es injekciós üveg mg gadoverszetamidot tartalmaz, ami 5 millimólnak felel meg. Egy 15 ml-es injekciós üveg 4 963,5 mg gadoverszetamidot tartalmaz, ami 7,5 millimólnak felel meg. Egy 20 ml-es injekciós üveg mg gadoverszetamidot tartalmaz, ami 10 millimólnak felel meg. Ismert hatású segédanyag(ok): 20 ml oldat 28,75 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció injekciós üvegben. Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat. ph: 6,0-7,5 Ozmolaritás (37 C): mosm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. Az Optimark indikációja a központi idegrendszer (KIR) és a máj mágneses rezonancia vizsgálata (MRI). A készítmény fokozza a kontrasztot, megkönnyíti a KIR és a máj fokális lézióinak és kóros struktúráinak megjelenítését, valamint elősegíti azok jellemzését ismert vagy nagy valószínűséggel feltételezett patológiák esetén felnőtt betegek és 2 éves vagy idősebb gyermekek esetében. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az Optimark-ot kizárólag klinikai MRI gyakorlattal rendelkező orvosok alkalmazhatják. Sürgősségi esetben az azonnali beavatkozáshoz legyen könnyen elérhető a szükséges gyógyszer (pl.: epinefrin/adrenalin, theophyllin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és atropinok), az endotracheális cső és a lélegeztető. Adagolás A hatóanyagot bolusban, perifériás IV injekcióként kell beadni 0,2 ml/testtömegkilogramm dózisban (100 mikromol/ttkg). Ezt követően, a kontrasztanyag teljes mennyiségének befecskendezése érdekében a fecskendőt 5 ml, 0,9%-os (9 mg/ml) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell öblíteni. A képalkotó eljárást a kontrasztanyag beadását követő 1 órán belül el kell végezni. Ismételt dózis 14

15 Koponya MRI-nél, ha a lézió fennállásának az egyszeri dózisú kontrasztanyagos MRI-vizsgálat ellenére erős a klinikai gyanúja, vagy ha a léziók számának, méretének, kiterjedésének pontosabb ismerete befolyásolhatja az ellátást vagy a beteg kezelését, a vizsgálat normális vesefunkciójú betegeknél megismételhető egy második, az első után 30 percen belül beadott 0,2 ml/kg (0,1 mmol/kg), bolus injekcióval mivel ez megnövelheti a vizsgálat diagnosztikus erejét. Az ismételt dózisok biztonságosságát (2 éves és idősebb) gyermekeknél és serdülőknél, vesebetegeknél és időseknél nem állapították meg. Ezen populációknál az ismételt dózis nem javasolt. Más gadolínium kontrasztanyagokkal kapcsolatos korlátozott adatokból arra következtethetünk, hogy az ismert szoliter, reszektábilis áttéttel rendelkező betegeknél, egy 300 mikromol/ttkg dózisú Optimark injekcióval végzett MR-vizsgálat a további agyi áttétek kizárását nagyobb diagnosztikai bizonyossággal teszi lehetővé. Gyermekpopuláció Nem szükséges az adag módosítása 2 évesnél idősebb gyermekek esetén. Az Optimark alkalmazása ellenjavallott újszülötteknél 4 hetes korig (lásd 4.3 pont). Az Optimark alkalmazása nem ajánlott 2 év alatti gyermekeknél, mivel a készítmény biztonságosságát, hatásosságát és az éretlen vesefunkció hatását még nem vizsgálták ebben a korcsoportban. Idősek (65 évesek és idősebbek) Az adag módosítása nem szükséges. Idős betegek esetén óvatosan kell eljárni (lásd 4.4 pont). Vese- és májkárosodás Az Optimark ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (GFR < 30ml/perc/1,73 m 2 ) és/vagy akut veseelégtelenségben szenvedő és májtranszplantáción átesett vagy májtranszplantáció perioperatív időszakában lévő betegeknél (lásd 4.3 pont). Az Optimark középsúlyos vesekárosodásban (GFR ml/perc/1,73 m 2 ) szenvedő betegeknél csak az előny és a kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható, 100 mikromol/ttkg-ot nem meghaladó adagban (lásd 4.4 pont). Egy vizsgálat során egynél több adag nem alkalmazható. Az ismételt adagolásra vonatkozó információk hiánya miatt az Optimark injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két injekció között legalább 7 nap telik el. Az alkalmazás módja A készítményt bólus perifériás intravénás injekcióként kell beadni. A kontrasztanyag teljes mennyiségének befecskendezése érdekében az injekciót 5 ml, 0,9%-os (9 mg/ml) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciónak kell követnie. Ajánlott flexibilis tartós vénás katéter bevezetése, lásd 4.4 pont. Az Optimark nem adható 2 11 éves gyermekeknek autoinjektorral (lásd 4.4 pont). Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A csomagolást és az oldatot használat előtt a 6.6 pont szerint ellenőrizni kell. 4.3 Ellenjavallatok A gadoverszetamiddal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a gadolíniumot tartalmazó egyéb készítményekkel szembeni túlérzékenység. Az Optimark ellenjavallott súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc/1,73 m 2 ) és/vagy akut veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, májtranszplantáción átesett betegeknél vagy májtranszplantáció perioperatív időszakában lévő betegeknél és újszülötteknél 4 hetes korig (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hasonlóan a többi paramágneses kontrasztanyaghoz, a gadoverszetamiddal végzett kontraszt MRI esetén is gyengülhet a meglévő léziók megjelenítése. Bizonyos ilyen léziók egyszerű, kontrasztanyag 15

16 nélküli MRI-vel láthatóak. Ezért a kontrasztanyaggal végzett vizsgálat értékelésénél nagy körültekintéssel kell eljárni, ha nem áll rendelkezésre egy kontrasztanyag nélküli MRI vizsgálat eredménye is. A vizsgálat előtt gondoskodni kell a betegek megfelelő hidratáltságáról. Túlérzékenység Allergiás és más idioszinkráziás reakciók előfordulhatnak a gadoverszetamid alkalmazásakor is, amelyek kardiovaszkuláris, légzőszervi és bőrreakciók formájában jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). A legtöbb ilyen reakció a kontrasztanyag beadását követő fél órán belül jelentkezik. Mint az összes többi, azonos osztályú kontrasztanyagnál, ritkán késői (órákkal vagy napokkal később jelentkező) reakciók előfordulhatnak, jóllehet az elvégzett klinikai vizsgálatok során egy ilyen esetet sem jelentettek. Ha túlérzékenységi reakció következik be, a kontrasztanyag beadását azonnal meg kell szakítani, és ha szükséges, intravénás kezelést kell kezdeményezni. A vizsgálat alatt orvosi felügyelet szükséges, és flexibilis tartós katéter bevezetése ajánlott. Vészhelyzet esetére az azonnali cselekvéshez szükséges gyógyszereknek (pl. epinefrin/adrenalin, teofillin, antihisztaminok és atropin), endotracheális tubusnak és lélegeztetőballonnak azonnal rendelkezésre kell állnia. A túlérzékenységi reakció kockázata fokozott a következő esetekben: - allergiára hajlamos betegek - asztmás betegek; esetükben különösen a bronchospazmus kockázata fokozott - kontrasztanyagra való túlérzékenységi reakció a kórtörténetben, beleértve a jódtartalmú kontrasztanyagokat is A kontrasztanyag beadása előtt a beteget meg kell kérdezni, hogy van-e valamilyen allergiája (pl. tengeri ételre vagy gyógyszerekre, szénanátha, csalánkiütés), túlérzékeny-e a kontrasztanyagokra és van-e asthma bronchialeja. Megfontolandó az antihisztaminokkal és/vagy glükokortikoidokkal végzett gyógyszeres előkezelés. Béta-blokkolót szedő betegek Figyelembe kell venni, hogy a béta-blokkolót szedő betegek nem feltétlenül reagálnak a túlérzékenységi reakciók kezelésére rendszerint használt béta agonistákra. Szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek A betegek ezen csoportjában a túlérzékenységi reakciók súlyosak lehetnek. Különösen a súlyos szívbetegeknél (pl. súlyos szívelégtelenség, koszorúér-betegség) fordulhat elő a kardiovaszkuláris reakciók romlása. Az Optimark-kal végzett klinikai vizsgálatok során azonban ez nem volt egyértelmű. Központi idegrendszeri betegségek Az epilepsziában szenvedő vagy agyi léziós betegeknél a görcsrohamok előfordulásának valószínűsége a vizsgálat során növekedhet. Az ilyen betegek vizsgálatánál elővigyázatosságra van szükség (pl. a beteg monitorozása), és rendelkezésre kell állnia a lehetséges görcsök gyors kezeléséhez szükséges felszerelésnek és gyógyszereknek. Károsodott vesefunkciójú betegek: Az Optimark beadása előtt minden betegnél laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni a vese működészavarának szűrése érdekében. Az Optimark és néhány gadolínium tartalmú kontrasztanyagok használatával kapcsolatba hozható szisztémás nefrogén fibrózisról (NSF) számoltak be súlyos, akut vagy krónikus vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc/1,73 m 2 ) és/vagy akut veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az Optimark ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). Azok a betegek, akik májtranszplantáción estek át vagy az előtt állnak, különösen nagy kockázatnak vannak kitéve, mivel ebben a csoportban nagy az akut veseelégtelenség incidenciája. Ezért az Optimark-ot májtranszplantáción átesett vagy májtranszplantáció előtt álló betegek, valamint újszülöttek esetében tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Az NSF kialakulásának kockázata közepes fokú vesekárosodásban (GFR ml/perc/1,73 m 2 ) szenvedő betegek esetében nem ismert, ezért az Optimark közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csak az előny és a kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható. 16

17 A gadoverszetamid dializálható. Röviddel az Optimark alkalmazását követően alkalmazott hemodialízis hasznos lehet az Optimark szervezetből történő eltávolítására. Hemodialízis kezelésben nem részesülő szisztémás nefrogén fibrózis betegek esetén semmilyen eredmény nem támogatja a hemodialízis kezelés megkezdését akár megelőző, akár kezelési célzattal. Gyermekek és serdülők Az Optimark-ot tilos autoinjektorral beadni. A véletlen túladagolás elkerülésére 2 11 éves gyermekeknek kézzel kell beadni a szükséges dózist. Újszülöttek és csecsemők Az Optimark nem alkalmazható két év alatti gyermekek esetén. Ebben a korcsoportban még nem vizsgálták a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát. Idősek Mivel a gadoverszetamid renális clearance-e idősek esetében csökkent lehet, ezért a 65 éves és idősebb betegek veseműködési zavarának szűrése különösen fontos. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz egészen 17 ml-ig, azaz gyakorlatilag nátriummentes. A 10 ml-es és a 15 ml-es injekciós üvegek kevesebb, mint 1 mmol nátriumot tartalmaznak, azaz gyakorlatilag nátriummentesek. A nagyobb dózisok 1 mmol vagy több nátriumot tartalmaznak, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. 20 ml oldat 28,75 mg nátriumot tartalmaz. Szérum vas- és cinkszint Az alkalmazás során elővigyázatosság szükséges, mert a klinikai vizsgálatok során a szérum vas- és cink szintjének átmeneti csökkenését figyelték meg. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az Optimark befolyásolja az ortokrezolftalein komplexszel (OCP) végzett kolorimetriás szérum-kalcium mérést. A gadoverszetamid beadása azonban nem vezet a szérum kalciumszint tényleges csökkenéséhez. Gadoverszetamid jelenlétében az OCP módszer téves, alacsony plazma kalciumértéket ad. A mérési hiba mértéke arányos a gadoverszetamid vérkoncentrációjával, és normális vese-clearance esetén megközelítőleg 90 perccel az injekció beadása után mérhető pontos érték. Csökkent vesefunkciójú betegek esetében a gadoverszetamid-clearence lelassul, és az OCP-vel történő kalcium meghatározásra gyakorolt hatás hosszabb. A gadoverszetamid nem befolyásolja a szérum kalcium más módszerekkel történő mérését, mint pl. az arzenazo III kolorimetriás módszert, az atomabszorpciós spektroszkópiát és az induktív csatolású plazma tömegspektroszkópiát. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gadoverszetamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsenek adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a reproduktív képességet közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló toxikus hatásra (lásd 5.3 pont). Az Optimark-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a gadoverszetamid alkalmazását. Szoptatás Nem ismert, hogy a gadoverszetamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A gadoverszetamid állati tejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást az Optimark beadását követően legalább 24 órára fel kell függeszteni. 17

18 Emberben nem vizsgálták, hogy milyen mértékben választódik ki a gadoverszetamid az anyatejbe. Az állatkísérletekre alapozva a kiválasztódás mértéke feltehetőleg alacsony. Klinikai dózisban várhatóan nincs hatással a szoptatott csecsemőre. Az Optimark alkalmazható a szoptatás ideje alatt. Termékenység A hagyományos reproduktív toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Nem végeztek klinikai termékenységi vizsgálatokat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Az Optimark nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járóbetegek esetén számításba kell venni, hogy járművezetés és gépek kezelése alatt nem gyakran ( 1/1,000 <1/100)előfordulhat heveny szédülés (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A legtöbb mellékhatás átmeneti jellegű és enyhe vagy közepes erősségű. A leggyakoribb mellékhatások az ízérzés zavara, melegérzet, fejfájás és szédülés. A gadoverszetamid alkalmazását követő nemkívánatos hatások többsége az idegrendszert érintette, ezt követik az általános mellékhatások, a gasztrointesztinális rendszer/a bőr és a bőr alatti szövetek rendellenességei. Beszámoltak súlyos mellékhatásokról, köztük anafilaxiás és kardiovaszkuláris reakciókról, valamint allergiás légzőszervi rendellenességekről. Ilyen esetekben tüneti kezelés szükséges, és biztosítani kell a szükséges gyógyszerekhez és a sürgősségi ellátáshoz szükséges felszerelésekhez történő azonnali hozzáférést. A mellékhatások összefoglalása táblázatos formában A következő mellékhatásokról számoltak be a klinikai vizsgálatokban és a gadoverszetamid piacra kerülését követő alkalmazása során. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 18

19 Szervrendszer (MedDRA) Gyakori ( 1/100 <1/10) Nem gyakori ( 1/1000 <1/100) Ritka ( 1/ <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Fejfájás, ízérzés zavara Anafilaxiás reakció Szédülés, hypaesthesia, paraesthesia, parosmia Csökkent étvágy Szorongás, alvászavarok, zavartság és dezorientáció Convulsio, tremor, somnolentia, égető érzés Szemhéj erythema, szemfájdalom, homályos látás, conjunctivitis, ocularis hyperaemia Tinnitus, vertigo Palpitatio, I. fokú AV Szívbetegségek és a szívvel blokk, extrasystolék, kapcsolatos tünetek tachycardia, arrhytmia Érbetegségek és tünetek Kipirulás Hypotensio, hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Orrdugulás, torok irritáció Hányinger, hasmenés Dyspnoe, dysphonia, orrfolyás, garatizmok összeszűkülése, bronchospasmus, köhögés, laryngealis/pharyngealis oedema, pharyngitis, rhinitis, tüsszentés Nyál hypersecretio, hasi fájdalom, székrekedés, szájszárazság Ájulás Hányás 19

20 Szervrendszer (MedDRA) Gyakori ( 1/100 <1/10) Nem gyakori ( 1/1000 <1/100) Ritka ( 1/ <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Melegség érzés Pruritus, kiütés Mellkasi diszkomfortérzés, mellkasi fájdalom, hidegség érzés (beleértve a perifériás hidegséget), az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kóros plazma kalciumszint Urticaria, hideg verejték, erythema, hyperhydrosis Emelkedett kreatininszint a vérben, haematuria Hidegrázás, fájdalom, arc oedema, gyengeség érzése, beleértve az astheniát, fáradtság és rossz közérzet, láz, perifériás oedema, rosszullét Emelkedett ALT, kóros vizeletlelet, vizelet elektrolitek kóros értékei, albumin a vizeletben, emelkedett CPK, csökkent haemoglobin Periorbitalis oedema EKG-n megnyúlt QT Szisztémás nefrogén fibrózis (NSF) 20

21 Az injekció beadási helyén helyi reakciók jelentkezhetnek, melyek lokális irritációs típusú reakciókhoz vezethetnek. Az Optimark alkalmazásával kapcsolatosan beszámoltak szisztémás nefrogén fibrózis (NSF) előfordulásáról (lásd 4.4 pont). Gyermekek Az Optimark-ot 2 éves és idősebb gyermekeknél vizsgálva hasonló biztonságossági profilt kaptak, mint a felnőtt populációnál. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére a V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Emberekben a gadoverszetamid adagolását egészen 700 mikromol/kg dózisig (a szokásos adag hétszerese) vizsgálták. Nem számoltak be a túladagolással összefüggő klinikai következményekről. Akut toxikus tünetek jelentkezése nem valószínű normális vesefunkciójú betegekben. Az Optimark eltávolítható a vérből hemodialízissel. Nem bizonyított azonban, hogy a hemodialízis alkalmas lenne a szisztémás nefrogén fibrózis (NSF) megelőzésére. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: MRI kontrasztanyag, ATC kód: V08C A06 A gadoverszetamid egy gadolínium tartalmú kelát (paramágneses tulajdonságú, az MRI során a kontraszt fokozásáért felelős anyag), melynek ligandja a verszetamid. Az MRI kontrasztanyag célja, hogy az elváltozáson belül jelintenzitás változásokat hozzon létre, és ezzel megkönnyítse azok elkülönítését a környező normális struktúráktól. A kontrasztanyag használata emiatt csökkentheti az elváltozások kimutatásának és láthatóvá tételének küszöbértékét. A gadolínium tartalmú MRI kontrasztanyagokat (gadolínium alapú kelátok) arra tervezték, hogy közvetve hatást gyakoroljanak a lokális mágneses környezetre a proton T1 (spin-rács) és T2 (spin-spin) relaxációs idejének megváltoztatásával. A szokásos 100 mikromol/kg koncentrációnál a T1 rövidülés van túlsúlyban, és a T2 rövidülés nem jelentős a T1-re súlyozott szekvenciák használata esetén. A gadoverszetamid, mely egy extracelluláris gadolínium-kelát, intravénás bevitelt követően gyorsan egyensúlyba kerül az extracelluláris folyadékban/térben, majd elsődlegesen glomerulus filtrációval ürül ki. Ezen tulajdonságok eredményeként a máj leképezése esetén kritikus a képalkotás időzítése a kontrasztanyag bevitelét követően. Májmetasztázisok esetén az extracelluláris gadolínium kontrasztanyag beadását követő első 90 másodperben jelentősen nő a tumor és környező májstruktúrák közötti jelintenzitásbeli különbség. Emiatt a bólusban beadott kontrasztanyag injekció után 20 másodperccel gyors képalkotási szekvenciát kell kezdeni, amikor a kontrasztanyag nagyrészt az artéria hepaticákban van, képalkotási sorozatot kell indítani, majd egy újabbat az injekció után 60 másodperccel, a főként vena portae fázisban. Mivel az arteria hepatica és a vena portae rendszerek a máj vérellátásának megközelítően 20% illetve 80%-át biztosítják, a korai (artéria hepatica fázis) képek hypervascularis elváltozások esetében a lézió optimális láthatóságát biztosítják. A vena portae fázis képei a hypovascularis elváltozások esetén hasznosak (a legtöbb metastaticus elváltozás viszonylag hypovascularis, jobban kimutatható a portális vénás fázis alatt, amikor a kifejezetten fokozott intenzitású májhoz hasonlítva alacsony jelintenzitású területként jelennek meg). Ha a képalkotás több 21